Leukämie

Wie entsteht Leukämie?

27.03.14 | Redakteur: Marc Platthaus

Ausschnitt aus der Struktur der Dnmt3a DNA Methylt-ransferase (rot, blau und cyan) mit DNA (grüne). Die Positionen von Mutationen in Tumoren sind durch rote und orange Kugeln dargestellt.
Ausschnitt aus der Struktur der Dnmt3a DNA Methylt-ransferase (rot, blau und cyan) mit DNA (grüne). Die Positionen von Mutationen in Tumoren sind durch rote und orange Kugeln dargestellt. (Bild: Universität Stuttgart)

Tumorzellen legen im Zuge der fortschreitenden Entartung bestimmte Gene still oder mutieren diese, was das Wachstum des Tumors erheblich beschleunigt. Eine wichtige Rolle bei diesem Prozess spielen epigenetische Faktoren und dabei insbesondere DNA-Methyltransferasen (Dnmts), also Enzyme, die Methylgruppen auf Nukleinbasen der DNA übertragen. Eine Forschergruppe am Lehrstuhl für Biochemie der Universität Stuttgart untersucht in einem neuen Projekt nun den Einfluss von Mutationen in der DNA-Methyltransferase Dnmt3a, die bei vielen Leukämien beobachtet werden.

Stuttgart – Dass Tumorzellen im Zuge der fortschreitenden Entartung bestimmte Gene stilllegen oder mutieren, ist seit Jahren bekannt. Klassischerweise sind von diesem Prozess so genannte Tumor-Suppressorgene betroffen, die Zellen mit Schäden im Genom an der Zellteilung hindern und diese Zellen letztlich in den gesteuerten Zelltod treiben. Oft werden aber auch Gene geschädigt oder stillgelegt, deren Produkte an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind. Der Verlust dieser Faktoren führt zu einer Zunahme von Mutationen in den betroffenen Zellen, die die weitere Tumorprogression befördern.

30 Prozent der Leukämiepatienten weisen Dnmt3a-Mutation auf

Die schnelle Entwicklung von DNA-Sequenziertechnologien hat unter anderem zur Identifizierung von vielen zusätzlichen Mutationen in Tumorzellen geführt. Ein besseres Verständnis dieser somatischen Mutationen kann helfen, den Prozess der Tumorentwicklung besser zu verstehen und gezielte Therapien für definierte Subtypen von Tumoren zu entwickeln. Eine neue Gruppe von somatisch mutierten Genen sind so genannte „epigenetische“ Faktoren. Diese kontrollieren, wie stark Gene abgelesen werden und regulieren damit letztlich, wie die Information vom Genom umgesetzt wird. Zu dieser Gruppe gehören auch DNA Methyltransferasen, die Methylgruppen auf die DNA übertragen und eine zentrale Rolle in der Entwicklung von humanen Zellen spielen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die DNA Methyltransferase Dnmt3a ein Schwerpunkt somatischer Tumormutationen in vielen Leukämien ist. So weisen in einer Subgruppe von Leukämien bis zu 30 Prozent der Patienten eine bestimmte Mutation in dem Dnmt3a-Gen auf. Diese Mutation bewirkt den gezielten Austausch einer Aminosäure zu einer anderen in dem Protein, welches insgesamt 912 Aminosäuren umfasst.

Aufbauend auf ihrer zehnjährigen Erfahrung in der Untersuchung von Dnmt3a plant die Arbeitsgruppe unter Leitung von Prof. Albert Jeltsch in dem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG im Schwerpunkt „Epigenetische Regulation der normalen Hämatopoese und ihre Dysregulation in myeloischer Neoplasie“ finanzierten Projekt, die Effekte dieser und anderer Tumormutationen in Dnmt3a zu untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden helfen, den tumorinduzierenden Effekt von somatischen Dnmt3a Tumormutationen aufzuklären und zu verstehen, wie Veränderungen in der DNA Methylierung zu Krebs führen.x

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