Nierenkrebs

Genetische Schalter für Nierenkrebs entdeckt

11.08.2009 | Redakteur: Olaf Spörkel

Bei der Entdeckung eines genetischen Schalters für Nierenkrebs wurden nützliche Werkzeuge für die Nierenforschung entwickelt. Die Abbildung zeigt 26 Stunden alte Zebrafischembryonen. Sichtbar ist die Eihülle, der kugelige Dotter, der den Tieren zu diesem Zeitpunkt als Nahrungsvorrat dient, sowie die unter Fluoreszenzlicht grün leuchtenden Nieren der Embryonen.

Eine Fehlfunktion des Wilms-Tumor-Gens WT1 führt zu Nierenkrebs bei Kindern. Forscher am Fritz-Lipmann-Institut in Jena haben mithilfe des Zebrafisches genetische Schalter gefunden, die das WT1-Gen aktivieren.

Jena – Das Wilms-Tumor-Gen WT1 ist während der Embryonalentwicklung maßgeblich an der Ausbildung einer gesunden und korrekt funktionierenden Niere beteiligt. Ist der Entwicklungsprozess durch seltene Mutationen im WT1-Gen gestört, kommt es im Kleinkindalter zur Ausbildung von Nierenkrebs, dem Nephroblastom oder Wilms-Tumor. Das WT1-Gen wird zu einer genau festgelegten Zeit und nur in klar definierten Bereichen des Embryos aktiviert, so auch in der sich entwickelnden Niere. „Unser Ziel war es, die Mechanismen dieser hochspezifischen Aktivierung des WT1-Gens zu erforschen“, sagt der Entwicklungsgenetiker Prof. Dr. Christoph Englert vom Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. Seiner Forschungsgruppe gelang es nun, zusammen mit Experten in der Genomanalyse am FLI, zwei DNA-Abschnitte im Genom des Zebrafisches zu finden, die dem WT1-Gen benachbart sind und es als genetische Schalter aktivieren können.

Für eines der beiden Schalter-Elemente konnten die Wissenschaftler zeigen, dass es die Aktivierung des WT1-Gens durch Retinsäure vermittelt. Retinsäure ist ein Vitamin-A-Abkömmling und wird als Botenstoff in verschiedenen Geweben des Embryos ausgeschüttet. In der Zielzelle angekommen, gelangt die Retinsäure in den Zellkern und bewirkt dort die Bindung von Proteinen, den Transkriptionsfaktoren, an das DNA-Schalter-Element. Dies führt zur Aktivierung des nachfolgenden WT1-Gens.

Homologien zwischen Mensch und Maus

Im Vergleich zwischen Mensch und Maus weist das WT1-Gen nur wenige Unterschiede auf und besitzt auch bei den Fischen eine ähnliche Struktur und Funktion wie im Menschen. „Wir waren uns daher sicher, dass die gefundenen Aktivatoren auch beim Menschen eine bedeutende Rolle spielen“, sagt Dr. Frank Bollig, der die Arbeiten maßgeblich vorangetrieben hat. Tatsächlich konnten die Forschergruppen in Jena das Pendant zu dem Schalter-Element, welches auf Retinsäure anspricht, auch im Menschen finden und seine Funktion in Zellkulturexperimenten bestätigen.

GFP bringt die Niere zum Leuchten

Aus den Forschungsarbeiten entstand darüber hinaus ein nützliches Werkzeug für die Nierenforschung: Durch die Kopplung der identifizierten Schalter-Elemente mit dem Gen für das grün-fluoreszierende Protein (GFP) entstanden gentechnisch veränderte Zebrafische. In den Fischen leuchtet die sich entwickelnde, embryonale Niere intensiv grün. In Zusammenarbeit mit Forschern der Universität Freiburg um Prof. Dr. Gerd Walz wurden die Fische genutzt, um die Funktion von weiteren Genen der Nierenentwicklung zu untersuchen. So konnte mithilfe der grün leuchtenden Nieren gezeigt werden, dass eine gestörte Funktion der Gene Fat1 und Scribble zur Ausbildung von Nierenzysten führt.

Originalveröffentlichung: Bollig, F. et al.: A highly conserved retinoic acid responsive element controls wt1a expression in the zebrafish pronephros; Development 136:2873-2881, (epub 7. August, 10.1242/dev.031773).

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