Risikomanagement 13. GMP-Konferenz: Qualitätsinitiativen in Europa und USA

Neben dem Thema Risikomanagement stand der sichere Umgang mit Lieferanten auf dem Programm der 13. GMP-Konferenz. Weitere Schwerpunkte: die Herstellung hochaktiver Produkte, die sichere Lieferantenqualifizierung und der Umgang mit Wirkstoffherstellern in Fernost.

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Der Weg zur sicheren Handhabung hochaktiver Wirkstoffe und Produkte ist schwierig, und mitunter müssen sich widersprechende Maßnahmen eingeleitet werden, wenn es um die Vereinbarung der Interessen von GMP (Good Manufacturing Practices) und denen von EHS (Enviroment, Healthy and Safety) geht.

Oder wie es Dr. Jürgen Fleckenstein von Boehringer Ingelheim mit den Worten von Paracelsus ausdrückte: „All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“ Hilfreich ist seiner Meinung nach zunächst die Definition, was mit dem „highly active“ oder „highly toxic“ gemeint ist.

Gehören in diese Kategorie gefährliche Inhaltsstoffe, spezielle Substanzklassen, zytotoxische Verbindungen oder gar alle NCEs (New chemical entity), so lautet die Bezeichnung für einen neu definierten Wirkstoff in einem Zulassungsverfahren?

„Weder im EU-GMP-Leitfaden noch in der Gesetzgebung Amerikas ist die Definition klar umrissen. Auch findet sich keine allgemein gültige, vollständige Liste, auf welcher diese Produkte oder Wirkstoffe verzeichnet sind“, erklärte Dr. Fleckenstein und lieferte gleich die Begründung: „Gäbe es eine solche, müsste diese wohl immer wieder überdacht und dem Stand der Forschung angepasst werden.“

Pharmaunternehmen, welche hochpotente Wirkstoffe herstellen oder zur Produktion einsetzen, sind daher vor die Aufgabe gestellt, Personen- und Produktsicherheit in Einklang zu bringen. Ein Einsatz persönlicher Schutzausrüstung für die Mitarbeiter wird aus Sicht des Arbeitsschutzes nur in begrenztem Umfang und Zeitraum akzeptiert, so müssen andere Konzepte greifen.

Das Unternehmen Boehringer Ingelheim setzt daher auf ein umfassendes Sicherheitskonzept, welches Produkt, Personal und Umwelt gleichermaßen schützt. Die Vermeidung eines offenen, direkten Kontaktes mit dem Produkt und damit der Ausschluss von Kontaminationen und Cross-Kontaminationen ist eines der Hauptziele.

So wird in besonderen Räumen, mit besonderen Anlagen und Geräten produziert. Geschlossene Prozesse, wie beispielsweise Isolatoren, werden bevorzugt genutzt. Auch das Dedicated Equipment, d.h. eine Ausrüstung, welche nur für ein Produkt eingesetzt wird und somit keinen Produktwechsel erfährt, ist ein Bestandteil dieses Konzeptes.

Ergänzend dazu werden Maßnahmen zur Überprüfung (Monitoring, Qualifizierungen, Reinigungsvalidierung) installiert. Zur Ermittlung der Grenzwerte für die Belastung am Arbeitsplatz OEL (Operator Exposure Limit) oder ECL (Exposure Control Limit) werden toxikologische Daten, und Kenntnisse in Medizin und Physik herangezogen. Diese Grenzwerte werden um Sicherheitsfaktoren erweitert.

Lieferanten in der Pflicht

Ein zweiter Schwerpunkt der Veranstaltung waren neue Regelungen zur GMP-Compliance bei Wirkstoffen. Dies führt derzeit zu vermehrten Kontrollaktivitäten der Pharmaunternehmen und Behörden.

So werden verstärkt Auditprogramme und Maßnahmen zur Lieferantenqualifizierung etabliert. „Aus der Fülle von Informationen ist hervorzuheben, dass Arzneimittelhersteller nur GMP-konform hergestellte Wirkstoffe einsetzen dürfen.

Die in der AMWHV vorgesehene Übergangsregelung endet am 09.11.2008“, machte Dr. Gabriele Wanninger von der Regierung von Oberbayern, München, aufmerksam. Die Arzneimittelhersteller sind zur Etablierung und Ausführung eines Auditprogramms für ihre Wirkstoffhersteller verpflichtet.

„Eine Vielzahl dieser Audits kann daher zu großen Belastungen sowohl auf Seiten der Auditoren als auch bei den zu auditierenden Unternehmen führen“, warnte Dr. Wanninger. Die Vorschrift gilt für Wirkstoffhersteller innerhalb und außerhalb der EU.

Die Lieferantenqualifizierung gemäß AMWHV ist in den vergangenen Monaten besonders ins Bewusstsein gerückt. Daher betonte Dr. Wanninger, dass die Qualifizierung nach schriftlich festgelegten Verfahren und nach einer SOP zur Lieferantenqualifizierung durchgeführt wird.

„Es sind Auditberichte zu erstellen, die eine Bewertung des Qualifizierungsstatus sowie mögliche Follow-up-Maßnahmen enthalten. Alle zwei bis drei Jahre sind Wiederholungsaudits durchzuführen,“ ergänzte Dr. Wanninger und empfahl als wichtige Orientierungshilfe für Arzneimittelhersteller ein Dokument der EMEA mit häufig auftauchenden Fragen zu diesem Komplex und deren Antworten/Erläuterungen.

Inspektionen in Fernost

In den vergangenen Jahren wurden sowohl auf Behördenseite durch Inspektionen, als auch auf Unternehmensseite durch Audits vielfältige Erfahrungen auf dem Gebiet der Inspektion/Audits bei Wirkstoffherstellern in Fernost gesammelt.

„80 Prozent aller Wirkstoffhersteller befinden sich in Drittländern und danach ist auch dort die größere Anzahl von Inspektionen durchzuführen“, verdeutlichte Dr. Jürgen Hoose, der bei der Hamburger Behörde für Soziales und Gesundheit tätig ist.

Da gemäß EU-Recht die Einfuhr von Wirkstoffen als Herstellen gilt, ist hierfür eine Einfuhrerlaubnis nach § 72 AMG für Wirkstoffe menschlicher, tierischer und mikrobieller Herkunft sowie für auf gentechnischem Wege hergestellte Wirkstoffe erforderlich.

Hieraus folgt demnach auch die Notwendigkeit zur Durchführung von Fremdinspektionen (Ausnahme: Länder mit MRA-Abkommen). Der Nachweis der GMP-gerechten Herstellung von Wirkstoffen wird ebenfalls im Zulassungsverfahren in einigen EU-Ländern verlangt.

Bewusstsein in Asien fehlt

„Während die Ergebnisse aus 1997 noch das Fehlen jeden GMP-Bewusstseins mit einem Mangel an schriftlichen Vorschriften sowie behördlichen Inspektionen in China ergaben, haben neuere Erfahrungen von 2002 bis 2006 wesentliche Verbesserungen offenbart“, erzählte Dr. Hoose.

Trotzdem gab es noch bei mehr als 40 Herstellern, hauptsächlich aus China, Probleme in nahezu allen GMP-relevanten Bereichen, bis hin zu Verschleierungsversuchen bekannter Abweichungen.

So hielt Dr. Hoose als Ergebnis aus 42 Inspektionen in den letzten vier Jahren fest: „Lediglich zwei Firmen hatten keine kritischen bzw. maximal einen Major Failure , sodass ein Zertifikat sofort erteilt werden konnte.

Alle anderen Firmen mussten Mängel abarbeiten, und in einem Fall erfolgte gar eine Re-Inspektion als Folge kritischer Mängel.“ Erste Re-Inspektionen haben allerdings gezeigt, dass nur erkannte Mängel beseitigt wurden. Eine Übertragung auf nicht-inspizierte Bereiche erfolgte nicht freiwillig.

„Das GMP-Bewusstsein ist noch nicht gefestigt“, zog Dr. Hoose abschließend Bilanz.n

News aus der FDA

Im September 2007 fand unter Schirmherrschaft der FDA und PhRMA ein Treffen zum ICH Quality Satellite Roundtable statt. Verständigt hat man sich u.a. darüber, dass die Grundsätze von Q8, Q9, Q10 sowohl auf chemische als auch auf biotechnologischem Wege hergestellte Wirkstoffe und Produkte anwendbar sind. Zwar beeinflusst ein breites Spektrum an Prozessen und molekularer Komplexität die Implementierung, dennoch geben die Grundsätze von Q8, Q9, Q10 die Gelegenheit und Entwicklungsmöglichkeiten für komplexe Verbindungen und Prozesse.

Außerdem wird die Section S2 des Common Technical Documents (CTD-Q) durch Entwicklung einer ICH-Guideline „Development and Manufacture of the Drug Substance“ erweitert. Ebenso wurde eine International Working Group (IWG) mit dem Ziel gegründet, die technische Umsetzung, notwendige Dokumentation und erforderlichen Schulungsbedarf zu identifizieren und die Umsetzung voranzutreiben. Positiv sieht die FDA den Ansatz Quality-by-Design (QbD): Hierbei handelt es sich um einen systematischen, wissenschaftlich fundierten, risikobasierten, ganzheitlich und proaktiven Ansatz zur Arzneimittelentwicklung, der zum besseren Verständnis der Produkteigenschaften und Prozesse führt.

R.Schnettler ist Geschäftsführer der PTS Training Service, Arnsberg, Prof. Dr. I. Müller ist Studiendekanin Pharmatechnik an der Hochschule Albstadt-Sigmaringen, C. Wawretschek ist freie Mitarbeiterin bei PTS Training Service.

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