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ICP-MS

23 auf einen Streich – Metallische Verunreinigungen effizient bestimmen

| Autor/ Redakteur: Iris Gehard* / Dr. Ilka Ottleben

Ab Ende 2017 müssen alle Fertigarzneimittel gemäß der ICH Q3D Guideline auf das Vorkommen von metallischen Verunreinigungen hin analysiert werden. Eine neue, besonders effiziente Screening-Methode deckt nun 23 Elemente ab. Sie kombiniert dazu den mikrowellengestützten Säureaufschluss mit der ICP-MS.

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Abb. 1: Seit Juni 2016 müssen neu zugelassene Fertigarzneimittel gemäß der ICH Q3D Guideline mit einer Risikoanalyse hinsichtlich des möglichen Vorkommens von metallischen Verunreinigungen bewertet werden. Bis Dezember 2017 betrifft dies auch alle Bestandsmedikamente.
Abb. 1: Seit Juni 2016 müssen neu zugelassene Fertigarzneimittel gemäß der ICH Q3D Guideline mit einer Risikoanalyse hinsichtlich des möglichen Vorkommens von metallischen Verunreinigungen bewertet werden. Bis Dezember 2017 betrifft dies auch alle Bestandsmedikamente.
(Bild: © Alexander Raths/ Fotolia.com)

Seit Juni 2016 müssen neu zugelassene Fertigarzneimittel gemäß der ICH Q3D Guideline mit einer Risikoanalyse hinsichtlich des möglichen Vorkommens von metallischen Verunreinigungen bewertet werden, bis Dezember 2017 auch alle Bestandsmedikamente. Daher ist es für Pharmahersteller höchste Zeit, die Leitlinie auch für die im Markt befindlichen Arzneien umzusetzen. Doch die vorgesehene spezifische, quantitative Kontrolle von bis zu 24 Elementen stellt hohe Ansprüche an die Analytik, sodass bislang kaum effiziente Analysemethoden ausgearbeitet werden konnten.

Das In­stitut Kirchhoff Berlin hat nun eine Screening-Methode entwickelt, mit der sich der Zeit- und Kostenaufwand deutlich reduzieren lässt: Die zweistufige Strategie, die bereits auf verschiedenen Fertigarzneimitteln validiert wurde, setzt auf eine Kombination aus einem mikrowellengestützten Säureaufschluss und einer ICP-MS-Messung, mit der insgesamt 23 Elemente untersucht werden können. Lediglich bei Gold wird die Analyse mittels AAS ausgeführt. Das nach den GMP-Anforderungen arbeitende Institut unterstützt die Hersteller umfassend bei der Umsetzung der Leitlinie und führt beispielsweise produktspezifische Methodenvalidierungen durch.

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Die ICH-Richtlinie Q3D Step 4 nennt 24 elementare Verunreinigungen, die sie aufgrund ihrer Toxizität in vier Risikoklassen einteilt. Besondere Bedeutung kommt dabei den Verunreinigungen der Klasse 1 mit Cadmium, Quecksilber, Blei und Arsen sowie der Klasse 2a mit Cobalt, Vanadium und Nickel zu, für die unabhängig von einer absichtlichen Zugabe oder einem unabsichtlichen Eintrag in das Medikament eine Risikoanalyse gefordert ist. „Die Guideline lässt jedoch einen gewissen Spielraum zu“, erklärt Erik Becker, Leiter des Prüflaboratoriums beim Institut Kirchhoff Berlin. „Die Hersteller können sich entscheiden, ob sie alle 24 Elemente in den Pharmaka überprüfen wollen oder sich stattdessen auf die kritischsten Verunreinigungen mit dem höchsten toxischen Potenzial konzentrieren.“

Bestimmung metallischer Verunreinigungen – mehr Effizienz durch Multimethode

Generell stehen dafür moderne instrumentelle Analysemethoden, Mikrowellendruckaufschluss-Systeme, Massenspektrometer mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) und Atomabsorptionsspektrometer (AAS) zur Verfügung. Sollen alle 24 vorgeschriebenen Elemente bis hin zu Chrom getestet werden, stellt dies sehr hohe Ansprüche an Analysemethoden und -technik. Denn hier sind auch Elemente vertreten, auf die in der Regel nicht geprüft wird, wenn es um elementare Verunreinigungen geht; darunter beispielsweise Osmium, Silber oder Gold. „Da viele dieser Elemente noch nie von einem Prüfinstitut in diesem Zusammenhang untersucht worden sind, gab es auch kaum Vorgaben, an denen man sich bei der Methodenentwicklung und der Kon­trollstrategie hätte orientieren können“, so Becker.

Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, alle diese Elemente nach einer gesonderten Methodik zu überprüfen, was jedoch mit einem hohen Aufwand an Zeit, Personal, Material, Geräten und damit Kosten verbunden ist. Eine Multimethode, die möglichst alle Schwermetalle abdeckt, ist daher wesentlich effizienter und ökonomisch sinnvoller, stellt in der Entwicklung jedoch eine besondere Herausforderung dar: „Je höher die Zahl der untersuchten Verunreinigungen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Elemente selbst Störungen bei der Messung verursachen“, erläutert Dr. Willi Desens, Leiter der Fachabteilung Elementanalytik. „Bei der ICP-MS beispielsweise kann es bei einzelnen Elementen dazu kommen, dass verschiedene Isotope, die dieselbe Masse besitzen, falsch positive Werte hervorrufen.“ Dem Institut Kirchhoff ist es dennoch gelungen, eine Methode zu entwickeln, die mit einer Ausnahme alle vorgeschriebenen Elemente abdeckt und gleichzeitig Störungen so reduziert, dass der tatsächliche Gehalt an Verunreinigungen zweifelsfrei festgestellt werden kann. Diese Multimethode umfasst die Analyse mittels ICP-MS für 23 Elemente, lediglich für Gold wird auf die AAS zurückgegriffen. „Sollen nur die sieben besonders toxischen Elemente überprüft werden, kann auf die AAS verzichtet werden“, so Desens.

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