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ICP-MS

23 auf einen Streich – Metallische Verunreinigungen effizient bestimmen

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Gezielte methodische Eingriffe bei Problemelementen

Für die Aufarbeitung der Proben wird ein Mikrowellendruckaufschluss verwendet. Die eingesetzten Säuren, wie z.B. Salpetersäure, werden zuvor in speziellen Subboiling-Anlagen noch einmal destilliert, um eine besonders hohe Reinheit zu erreichen. Zudem werden verschiedene Säuremischungen zum Aufschluss von Proben unterschiedlicher Matrizes – beispielsweise Tabletten oder Emulsionen – verwendet sowie stahlfreie Gerätschaften eingesetzt, um einen Eintrag von metallischen Verunreinigungen ausschließen zu können.

Für die Messung mittels ICP-MS wird ein sensitives Gerätesystem eingesetzt, das auch eine Analytik im unteren ppm-Bereich ermöglicht, sodass selbst kleinste Verunreinigungen festgestellt werden können. Es erlaubt zudem eine Ionisierung von Elementen mit hohem Ionisierungspotenzial wie beispielsweise Thallium (10,43 eV). Da in Abhängigkeit von den vielfältigen möglichen Darreichungsformen – u.a. Tabletten, Kapseln oder Emulsionen – viele verschiedene Matrizes untersucht werden müssen, wurde zudem ein besonders robustes Gerätesystem gewählt. „Trotz dieser optimalen technischen Voraussetzungen mussten auch wir uns an die Analytik erst einmal herantasten“, erläutert Desens. „Bei Problem­elementen wie Quecksilber, Arsen oder Osmium haben wir gezielt methodisch eingegriffen, um auch diese in verschiedenen Matrixgruppen valide bestimmen zu können.“

So werden beispielsweise zur Unterdrückung von Memory-Effekten Additive zugegeben, zur Quantifizierung von Quecksilber etwa Gold. Um polyatomare Störungen wie z.B. ArCl+ (m/z = 75) zu reduzieren, wird eine effiziente Kollisionszelle verwendet, sodass sich As+ (m/z = 75) interferenzfrei bestimmen lässt. Zudem werden einige Elemente, die unter oxidativen Bedingungen leichtflüchtige Verbindungen bilden (Os beispielsweise wird zu OsO4), stabilisiert. Soll die Methode auf ein bestimmtes Portfolio an Arzneimitteln angewendet werden, wird im Institut Kirchhoff auf ein vierstufiges Vorgehen gesetzt.

Fallspezifisches, vierstufiges Vorgehen bei der Analyse metallischer Verunreinigungen

„Als erstes wird die Methode für die fallspezifischen Anforderungen angepasst – also beispielsweise Anzahl der zu analysierenden Elemente, Validierungsumfang und -parameter – und dann matrixspezifisch auf ausgewählten Arzneimitteln, so genannten Vertretermatrizes, validiert“, so Becker. „Mit den validierten Methoden wird anschließend in eine Screeningphase gegangen, das heißt, die verschiedenen Medikamente eines Herstellers werden in verschiedenen Chargen überprüft, um den Status quo an vorhandenen Verunreinigungen feststellen zu können.“ Schließlich wird zusammen mit dem jeweilgen Auftraggeber eine Kontrollstrategie für die fortlaufenden Produktanalysen festgelegt.

Diese Vorgehensweise unterscheidet sich von bisher veröffentlichten methodischen Ansätzen, die oftmals nicht nach der Darreichungsform der Medikamente unterscheiden und die Ansicht vertreten, dass diese keinen Einfluss auf das Ergebnis haben sollte. Validierungsergebnisse des Instituts Kirchhoff widersprechen dem jedoch deutlich und zeigen, dass für die unterschiedlichen Darreichungsformen Optimierungen in der Analytik vorgenommen werden müssen. „Die verschiedenen Pharmaka haben sehr unterschiedliche Interferenzen, die die Analytik stören können. Sie weisen zum Teil sehr hohe Salzfrachten auf, zum Teil enthalten sie unlösliche Bestandteile wie Siliziumdioxid oder Titandioxid“, erläutert Becker weiter.

Bei positiven Befunden oberhalb der Schwellenwerte muss anschließend im Zuge der Festlegung einer Kontrollstrategie herausgefunden werden, was der Ursprung dieser Verunreinigungen ist. Dabei sind verschiedene Eintragswege denkbar: So können über die Katalysatoren, die zur Herstellung eines Wirkstoffs verwendet werden, besonders Vanadium und Nickel ins Medikament gelangen. Weitere potenzielle Quellen sind Prozesshilfsmittel, verwendetes Prozesswasser, die Anlage selbst – etwa durch Abrieb von Edelstahloberflächen – oder auch die Verpackung, aus der Elemente migrieren können.

* I. Gehard : Pressebüro Gebhardt-Seele, 80636 München

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Ilka Ottleben

Ilka Ottleben

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