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Erstmals Lebenszyklus tausender Proteine verfolgt Beeinflusst Protein-Stabilität die Schwere der Folgen von Trisomien?

| Autor / Redakteur: Vera Glaßer* / Dr. Ilka Ottleben

Manche Proteine haben eine ungewöhnliche Eigenschaft: Je älter sie werden, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie abgebaut werden. Dieses überraschende Ergebnis hat nun ein Forschungsteam veröffentlicht und zuvor erstmals den Lebenszyklus tausender Proteine verfolgt. Die Ergebnisse der systembiologischen Studie sind für Krankheiten relevant, bei denen zu viele Genkopien vorliegen, wie beispielsweise Trisomien.

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Das Ribosom ist ein Komplex aus RNA (gelb) und Proteinen. Rot: das Protein mit den ungewöhnlichen Abbaueigenschaften; türkis: Proteine mit gewöhnlichen Abbaukinetiken; grau: experimentell nicht bestimmbar.
Das Ribosom ist ein Komplex aus RNA (gelb) und Proteinen. Rot: das Protein mit den ungewöhnlichen Abbaueigenschaften; türkis: Proteine mit gewöhnlichen Abbaukinetiken; grau: experimentell nicht bestimmbar.
(Bild: Henrik Zauber, MDC)

Berlin – Im Laufe ihres Lebens erfüllen Proteine vielfältige Aufgaben, am Ende werden sie gezielt entsorgt. Nach der vorherrschenden Theorie haben alte und junge Proteine dasselbe Risiko, abgebaut zu werden. Tatsächlich verhält sich ein Teil der Proteine in der Zelle ganz anders. Etwa ein Zehntel der untersuchten Proteine wird mit zunehmendem Alter stabiler.

Diesen überraschenden Befund stellte ein internationales Forschungsteam um Prof. Matthias Selbach vom Max-Delbrück-Centrum in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin und Partnern vom Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung jetzt in einer aktuellen Publikation vor.

Einblick in den Lebenszyklus von Proteinen liefert wertvolle Erkenntnisse

Den Lebenszyklus der Proteine verfolgten die Forscher in Kulturen von Menschen- und Mauszellen mithilfe von metabolic pulse-chase labeling und quantitativer Massenspektrometrie. Sie erhielten so einen Überblick über den Zeitverlauf der Abbauprozesse von Proteinen. Die Forscher fanden heraus, dass bestimmte Sorten von Proteinen im Überschuss hergestellt werden. Ein Großteil der Neuproduktion wird gleich wieder abgebaut, während der Rest stabil bleibt.

Gendosis-Effekte – Folgen von vervielfachten Genabschnitten besser verstehen

Die Ergebnisse sind auch für Erkrankungen relevant, bei denen zu viele Kopien von manchen Genen vorliegen. Das ist zum Beispiel bei Trisomien der Fall: hier liegen ganze Chromosomen nicht zwei-, sondern dreimal vor und es werden dementsprechend auch zu viele Proteine produziert. Das führt häufig zu einem inneren Ungleichgewicht und zu Stress für die Zelle.

Für die Proteine mit den neu entdeckten Eigenschaften gilt dies offenbar nicht. Liegen für diese zu viele Genkopien vor, baut die Zelle die überschüssig produzierten Proteine einfach ab und stellt so das Gleichgewicht wieder her. „Wir können jetzt den Zusammenhang zwischen Gendosis und daraus resultierender Proteinmenge besser erklären“, erläutert Studienleiter Selbach.

Die Trisomie des Chromosoms 21 führt zum Down-Syndrom, während Trisomien anderer Chromosomen gravierendere Folgen haben. Die Schwere der Konsequenzen entscheidet sich womöglich anhand des Lebenszyklus der Proteine, die auf dem betroffenen Chromosom kodiert sind. Selbach möchte das Thema daher weiter vertiefen: „Wir schauen uns nun weitere Zellen mit Erbgutveränderungen an, um die Folgen von vervielfachten Genabschnitten besser zu verstehen.“

Originalpublikation: Erik McShane, Celine Sin, Henrik Zauber, Jonathan N. Wells, Neysan Donnelly, Xi Wang, Jingyi Hou, Wei Chen, Zuzana Storchova, Joseph A. Marsh, Angelo Valleriani, Matthias Selbach: Kinetic Analysis of Protein Stability Reveals Age-Dependent Degradation. Cell, Published online October 6, 2016, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.015

* V. Glaßer: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft, 13125 Berlin

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