Fokussierte Mikrowellen-Synthese Chemie in der Mikrowelle

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Sie macht nicht nur blitzschnell das Mittagessen warm, sondern hilft auch bei chemischen Synthesen im Labor: die Mikrowelle. Dank speziell entwickelter Geräte kommen Anwender in wenigen Minuten zum gewünschten Molekül und können dabei die Reaktionsbedingungen flexibel wählen – bis hin zu hohem Druck und niedriger Reaktionstemperatur.

Mikrowellen sind heute jedem ein Begriff. Sie sind gar zum Synonym für Mikrowellengeräte geworden, mit denen zahlreiche Hobbyköche ihre Speisen in kürzester Zeit aufwärmen. Die Mikrowellentechnik begann ihren Erfolgszug im Jahr 1946, als ihr Patent erteilt wurde. Dabei verbreitete sich diese heute allgegenwärtige Errungenschaft anfangs nur ganz gemächlich. Das wesentliche Einsatzgebiet war damals die Nachrichtentechnik. Erst seit den 60er Jahren nutzt man im Haushalt die Mikrowelle als schnelle Heizquelle für das Erwärmen von Lebensmitteln. Damit traten die Mikrowellengeräte als Tischgeräte ihren Siegeszug an. Bereits 1976 waren in 60% der US-Haushalte Mikrowellengeräte in der Küche anzutreffen. In dieser Zeit erkannte Dr. Michael Collins die enormen Vorteile der Energieübertragung mittels Mikrowellen für zahlreiche Anwendungen im Laboralltag. So entwickelte Mikrowellen-Pionier Collins eine Reihe von unterschiedlichen Mikrowellen-Laborsystemen und gründete 1978 die Firma CEM. In der Folgezeit haben bis heute mikrowellenbeschleunigte Verfahren in weiten Bereichen des Laboralltages Einzug gehalten und traditionelle Methoden abgelöst.

In der organischen Synthese blieb der Einsatz von Mikrowellengeräten allerdings lange Zeit eine eher exotische Anwendung – das Ölbad mit dem Rundkolben war hier unangefochten das Standardequipment. Der Grund hierfür war simpel: Anfängliche Syntheseversuche in umfunktionierten Haushaltsgeräten scheiterten an der zu geringen Energiedichte, an der gepulsten Mikrowelleneinstrahlung, an der ungleichmäßigen Energieverteilung („Mikrowellen-Chaos“) und an der unzureichenden Sensortechnik, um reproduzierbare Versuchsabläufe zu beschreiben. Mittlerweile steht aber auch für den Bereich der Life Sciences, der kombinatorischen Chemie, für biochemische Reaktionen und der allgemeinen chemischen Synthese mit dem Discover 2.0 eine neue Generation von Mikrowellensystemen zur Verfügung, die speziell für die Anforderungen der chemischen Synthese entwickelt wurden.

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Vorteil Mikrowellen-Synthese

Mikrowellenunterstützte Synthesen ermöglichen den Synthesechemikern ganz neue Wege zum gewünschten Produkt. Mit einem Höchstmaß an Flexibilität und bisher nicht vorhandenen Kontrollmöglichkeiten der Reaktionsparameter, ermöglicht die Mikrowellen-Chemie ein direktes Einkoppeln der Energie in die gewünschten Reaktionen. In kürzester Zeit wird die notwendige Aktivierungsenergie der Reaktion zugeführt, was wesentlich schneller gelingt als unter traditionellen Reaktionsbedingungen. So sind Zeitverkürzungen um den Faktor 100 bis 1000 keine Seltenheit. Die mikrowellenunterstützte Synthese ist ein schneller und produktiver Weg zur gewünschten Substanz. Viele Tausend Literaturstellen berichten von den Möglichkeiten dieser Technologie [1].

In Laboren wurden die Vorteile der mikrowellenbeschleunigten Synthese in Haushaltsmikrowellen oder in modifizierten Gastronomie-Mikrowellen bestätigt. Bereits Mitte der 1980er Jahre berichteten Forscher, dass sich die Reaktionszeit von mehreren Stunden auf wenige Minuten reduzieren lässt [2, 3]. Der systematische Einsatz für Versuchsreihen scheiterte aber oft an den folgenden schlecht realisierten bzw. nicht vorhandenen technischen Grundlagen: Keine Druck- und Temperatursensoren, keine Rührung, nur gepulste Mikrowellenenergie, ungleichmäßige Mikrowellenverteilung sowie eine zu geringe Energiedichte für kleine Volumina [4]. Alle diese technischen Nachteile führten zu unreproduzierbaren Versuchsbedingungen [5].

Vielseitiger Geräteeinsatz

Die fokussierte Mikrowellentechnologie von CEM ermöglicht die Synthese unter genau definierten und reproduzierbaren Bedingungen in der größten Mono-Mode-Mikrowellenkammer der Welt. Dabei wird kontinuierliche, ungepulste Mikrowellenstrahlung fokussiert auf die Reaktionspartner gestrahlt. Dies gewährleistet eine gleichmäßige und homogene Mikrowellenenergiedichte. Aufgrund der speziellen, von CEM patentierten geometrischen Bauform der Mono-Mode-Mikrowellenkammer, kann jedes beliebige Reagenzienvolumen (1, 10 oder bis zu 100 ml) eingesetzt werden. Entgegen der üblichen Praxis bei älteren Technologien entfällt am Discover 2.0 ein manuelles „Tuning“ am Mikrowellengerät, d.h. das Mikrowellengerät passt sich gezielt der Chemie an.

Nur im Discover 2.0 (s. Abb. 1) können drucklose, klassische Reaktionsbedingungen mit der Leistungsfähigkeit des fokussierten Mikrowelleneintrags kombiniert werden. Das Gerät ist mit den Standard-Glasbehälter kompatibel, z.B. Rundkolben mit einem Volumen von bis zu 100 ml. Typische Aufsätze wie Rückflusskühler oder Tropftrichter können in gewohnter Weise benutzt werden:

• Reaktionen optimieren – von Wirkstoff-Synthese bis zum Scale-Up;

• Zugabe von Reagenzien und Entnahme von Produkten möglich;

• Kompatibel mit Standard-Rundkolben, Rückflusskühlern, Wasserabscheidern, Tropftrichtern und Rührern;

• Klassische Reaktionsbedingungen im fokussierten Mikrowellenfeld;

• Adaptoren der Mikrowellenkammer können für verschiedene Behälter einfach ausgetauscht werden.

Reaktion unter Druck...

Ergänzend zu den drucklosen Reaktionsbedingungen können im Discover 2.0 auch Reaktionen in Druckbehältern bei erhöhten Temperaturen erfolgen. CEM liefert hierfür Druckbehälter mit einem Volumen von 10, 35 und 100 ml (s. Abb. 1). Ein Teflonseptum, welches zur Probenentnahme bzw. zur Zugabe von Edukten durchstochen werden kann, dichtet die Behälter ab. Druckreaktionen oberhalb des atmosphärischen Siedepunktes ermöglichen somit bisher nicht erreichte Aktivierungsenergien durch die Temperaturerhöhung, die Wahl von alternativen Lösemitteln (auch niedrigsiedende) sowie durch inerte Reaktionsbedingungen [6]. Der in Abbildung 2 gezeigte Autosampler erlaubt den automatisierten Betrieb der Druckbehälter auch über Nacht. Die Programmierung und Bedienung erfolgt platzsparend am Touch Screen des Mikrowellengerätes.

Das Discover 2.0 verfügt über eine ganze Reihe von Sensor- und Kontrollmechanismen, um die Reaktionen sicher, reproduzierbar und kontrolliert ablaufen zu lassen. Wesentliche Reaktionsparameter sind die Echtzeitverfolgung von Druck und Temperatur, das Kühlen während des Einwirkens der Mikrowellen auf die Reaktionspartner sowie das Rühren der Probe. Das Discover 2.0 verfügt zudem über eine spezielle Kühlfunktion, um Reaktionen schlagartig abzubrechen. Dies unterbindet unterwünschte Nebenreaktionen und die Probe kann typischerweise nach nur zwei Minuten Abkühlzeit entnommen werden. Die spontane Abkühlung erfolgt durch das Einleiten von Druckluft in die Mikrowellenkammer. Durch das Entspannen der Druckluft wird der Reaktionsbehälter extrem schnell heruntergekühlt. Um den optimalen Wirkungsgrad zu erreichen, richtet eine Düse die Druckluft direkt auf den Behälter. Eine wesentliche Neuerung ist der Anschluss einer Kamera zur Beobachtung der laufenden Reaktion. So können bspw. die Reaktionskinetik und Farbumschläge beobachtet werden.

... und bei Kälte

Die anfänglichen Synthesen mit Mikrowelleneinsatz wurden typischerweise mit heißen Reaktionsbedingungen von 200 °C und mehr verbunden. Erste Versuche bei erhöhter Raumtemperatur zur Kopplung von Aminosäuren zu Peptidketten zeigten aber auch den vorteilhaften Einsatz der Mikrowellenaktivierung. Nun wurde mit dem Umlaufkühler Cool Mate ein Zusatzaggregat entwickelt, um bei gleichzeitiger Kühlung viel Mikrowellenenergie einzustrahlen. Die Reaktionsbedingungen waren aber im Temperaturbereich von < 0 °C, bei erhöhter Raumtemperatur und bis zu 70 °C [6-27]. Einsatzgebiete solcher Niedrigtemperatur-Reaktionen sind die Biokatalyse, Enzymreaktionen, Glycolysation, Hydrolasen, Kohlenhydratchemie, Butyllithium-Reaktionen und asymmetrische Reaktionen in der „kalten“ Mikrowelle. Dabei wird die entstehende Wärme mit einem speziellen mikrowellentransparenten Kühlmedium abgeführt, sodass Reaktionstemperaturen im gewünschten Temperaturbereich bleiben. Die Temperaturführung erfolgt direkt in der Reaktionslösung. Der Reaktionsbehälter ist doppelwandig konstruiert und ermöglicht so die Zuführung von Mikrowellenenergie bei gleichzeitiger Kühlung.

Die Mikrowelle im Chemie- praktikum

CEM bietet für die Hochschulen Paketlösungen für die Ausbildung der Studenten an. Ein Praktikumsbuch mit elf Versuchen und die dazugehörigen Mikrowellen-Laborgeräte können direkt im chemischen Praktikum für die Studenten eingesetzt werden. So sind u.a. folgende Versuche beschrieben: Diels-Alder-Reaktion, Suzuki-Reaktion, Nucleophile Aromatische Substitution, Aldolkondensation, Williamson-Ethersynthese, Knoevenagel-Kondensation.

Das Praktikumsbuch (s. Abb.6) wurde von Prof. Dr. Cynthia B. McGowan und Prof. Dr. Nicholas E. Leadbeater verfasst.