Modell von SARS-CoV-2 Corona-Dummy für sicherere Virenforschung

Statt hochansteckende Viren direkt zu untersuchen, nutzen Virologen „Dummies“, die nur unter kontrollierten Bedingungen überhaupt infektiös sind. Eine neue Form solcher Dummy-Viren hat ein Team mit Beteiligung der Uni Bern entwickelt. Damit lassen sich mögliche Varianten des Coronavirus leichter erforschen.

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Bern/Schweiz, New York/USA – Wer ist schneller: wir oder das Virus? Bei der Erforschung von Erregern wie SARS-CoV-2 kommt es auf Schnelligkeit an. Je eher wirksame Impfstoffe und Medikamente entwickelt werden, desto weniger Schaden kann das Virus anrichten. Mittlerweile sind wir mit Vakzinen gut ausgestattet und auch weitere Medikamente kommen auf den Markt. Dennoch besteht die Gefahr, dass neue Varianten von SARS-CoV-2 entstehen, die noch infektiöser sind oder sich dem Schutz durch die Impfstoffe entziehen, weshalb weiterhin an dem Virus und dessen Varianten geforscht werden muss.

Im Fall von SARS-CoV-2 erfolgt dies wie bei anderen hochansteckenden Erregern in Laboren mit hoher biologischer Sicherheit. Das ist zeitaufwändig und schließt bestimmte Arten von Experimenten sogar aus. Zu den durchgeführten Experimenten gehört etwa das genetische Screening von Zellbestandteilen, die für die Virusinfektion und Vermehrung unerlässlich sind und daher einige der besten Angriffspunkte für Medikamente darstellen.

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Vermehrungsmaschinerie des Virus abgekoppelt

Nun haben Forscher unter der Leitung von Charles M. Rice von der amerikanischen Rockefeller University und Volker Thiel von der Universität Bern in der Schweiz ein neues Modell von SARS-CoV-2 entwickelt. Darin werden das Spike-Protein und die „Vermehrungsmaschinerie“ des Coronavirus getrennt. Dazu setzen die Forscher das gesamte Coronavirus-Genom zunächst ohne das Spike-Protein im Labor zusammen und führen dann zusätzlich einen zweiten „Bauplan“ in die Zellen ein, mit dem das Spike-Protein anschließend hergestellt wird.

Einmal in die Zellen eingebracht, kann der „spike-lose“ Coronavirus-Bauplan, auch Replikon-RNA genannt, alle Schritte des viralen Lebenszyklus durchlaufen, aber keine neuen infektiösen Coronavirus-Partikel produzieren. Nur, wenn dieselben Zellen das Spike-Gen erhalten, können sie virenähnliche Partikel absondern, die mit Spike-Proteinen versehen sind. Diese Partikel enthalten das gesamte virale Genom bis auf den Bauplan für das Spike-Protein – dieser bleibt in den produzierenden Zellen zurück. Die neu entstandenen Partikel können also in Experimenten genutzt werden, um andere Zellen zu infizieren und so eine natürliche Infektion nachzuahmen. Allerdings fehlt den auf diesem Weg neu infizierten Zellen wiederum der Bauplan für das Spike-Protein – sie können daher selbst keine neuen Viruspartikel produzieren, sodass die Infektion sich nicht weiter ausbreitet. Im Labor genügen deshalb geringere Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der biologischen Sicherheit.

Mutationen im Spike-Protein

„Ähnliche Systeme wurden bereits früher präsentiert, aber es gibt einen entscheidenden Unterschied zwischen diesen und dem unseren“, sagt Thiel, Letztautor der Studie. Bei den zuvor publizierten Systemen wurde das SARS-CoV-2-Genom ebenfalls in zwei Teile aufgeteilt – ebenso in einen Teil, der das gesamte Genom bis auf ein Protein enthielt, das für den Zusammenbau des Virus wichtig ist. Auch dieses Protein wurde separat hergestellt. Dabei handelte es sich jedoch nicht um das Spike-Protein.

Dank des neuen Modells können nun Eigenschaften des Spike-Proteins besser untersucht werden. Dies sei ein großer Vorteil, denn „Mutationen des Spike-Proteins gaben bisher den größten Anlass zur Sorge über neue Varianten“, erklärt Thiel.

Weniger Decodier-Arbeit

„Die Veränderung des einen oder anderen Teils des gespaltenen Genoms mag nicht nach einer großen Sache klingen, ist es aber“, betont der Virologe. Das gesamte SARS-CoV-2-Genom besteht aus etwa 30.000 Buchstaben, was es trotz moderner molekularbiologischer Methoden schwierig macht, es zu handhaben, zu verändern und selbst herzustellen. Der genomische Bauplan des Spike-Proteins besteht aus weniger als 5.000 Buchstaben und ist damit viel einfacher zu handhaben und zu verändern. „In unserem Modell kann also der kleinere Spike-Genomteil des Virus, in dem die meisten Mutationen auftreten, die zu Problemen führen, relativ einfach gehandhabt werden, während der größere, zweite Teil des Genoms konstant bleibt“, erklärt Thiel.

Dank dieser Nachahmung von SARS-CoV-2 wird die gleichzeitige Untersuchung der Eigenschaften des Spike-Proteins und der „Vermehrungsmaschinerie“ erheblich erleichtert. Die Forscher haben das neue System mit dem natürlichen Virus verglichen und gezeigt, dass z. B. die Wirkung antiviraler Medikamente auf ähnliche Weise untersucht werden kann. So wurde das Modell von bestehenden antiviralen Medikamenten genauso blockiert wie das natürliche Virus. „Damit kann das Modell auch dazu verwendet werden, neue Wirkstoffe zu testen – allerdings unter wesentlich sichereren Bedingungen“, sagt Thiel.

Originalpubliktion: Inna Ricardo-Lax et al.: Replication and single-cycle delivery of SARS-CoV-2 replicons, Science, October 14, 2021; DOI: 10.1126/science.abj8430

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