Funktionsweise von Ionenkanälen Ein Kalium-Double als hilfreicher Grenzgänger in Zellmembranen

Jede Zelle ist durch eine Art flüssige Wand abgegrenzt. Diese Zellmembran lässt aber Ionen wie Kalium durch Spezielle Kanäle hindurch. Um den Weg eines Ions durch diesen Selektivitätsfilter zu untersuchen, haben Berliner Forscher das schwer verfolgbare Kalium-Ion durch ein leicht per NMR-Spektroskopie zu trackendes Double ersetzt.

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Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie im Forschungs- verbund Berlin e.V. (FMP)

Berlin – Sie sind nur wenige Nanometer groß und besitzen eine fundamentale Bedeutung für biologische Prozesse: Ionenkanäle lassen lebenswichtige Ionen wie Kalium oder Natrium in unsere Zellen hinein- und auch wieder hinausströmen. Kaliumionen werden z. B. für die Weiterleitung von Nervenimpulsen oder die Steuerung der Herzfrequenz benötigt. Schon kleinste Veränderungen an den Kanälen können zu schweren Komplikationen führen. Kein Wunder also, dass sich die Wissenschaft ausgiebig mit den winzigen Zellmembranproteinen befasst, die eben jene Kanäle formen.

Kontoverse um Kaliumkanäle gelöst

Kommt Kalium „trocken“ durch die Zellmembran?

Die Arbeitsgruppe von Prof. Adam Lange am Berliner Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) untersucht seit längerem Ionenkanäle in Zellmembranen unter natürlichen Bedingungen mithilfe der Festkörper-Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie. Diese Technologie liefert aussagekräftigere Daten als die sonst übliche Röntgenkristallografie, die die kleinen Kanäle nur in einem wenig realistischen Umfeld darstellen kann. Durch technologische Fortschritte haben die Forscher in den vergangenen Jahren insbesondere viel über die Funktion und Struktur des so genannten Selektivitätsfilters gelernt. Das ist jenes zentrale Nadelöhr in den Kanälen, das Abermilliarden von Ionen täglich passieren müssen.

Bislang war es allerdings nicht möglich, die Ionen selbst unter natürlichen Bedingungen im Filter zu betrachten. Denn Kalium und Natrium lassen sich mit der NMR-Spektroskopie praktisch nicht detektieren.

Ammonium als gut nachweisbares Ersatz-Ion

Mit einem Trick hat das Forscherteam dieses Problem nun gelöst: Sie haben ein Double für das Kalium-Ion eingesetzt, welches leicht per NMR- Spektroskopie detektierbar ist. Der Kalium-Ersatz ist das Ammonium-Ion, dessen Stickstoff und Wasserstoffatome starke Signale im NMR-Spektrum hervorrufen, und welches ansonsten Kalium-Ionen sehr ähnlich ist. „Vorher waren die Ionen für uns nicht sichtbar, wir waren sozusagen blind, weil es keine passende Technik gab“, erklärt Carl Öster, Erstautor der neuen Studie. „Durch den Trick mit dem Ammonium und weiteren technischen Anpassungen können wir die Ionen nun zum ersten Mal direkt im Kanal anschauen.“

Die Forscher wollen die Ammonium-Methode z. B. dafür nutzen, pharmakologische Effekte zu untersuchen. Für einige Moleküle bzw. Medikamente wurde nämlich gezeigt, dass sie die Konfiguration der Ionen im Selektivitätsfilter beeinflussen. Doch wie das genau geschieht, war bis dato schwer zu untersuchen.

Neue Perspektiven für die Ionenkanalforschung

Lange und seine Arbeitsgruppe haben für die aktuelle Studie mit Forschern vom Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen zusammengearbeitet. Die Göttinger Kollegen haben u. a. Molekulardynamiksimulationen durchgeführt, mit denen sich am Computer beobachten lässt, wie die Ionen durch den Kanal wandern. Zudem haben dort Messungen an einem 1,2 GHz NMR-Spektrometer stattgefunden, deren Ergebnisse ebenfalls mit in die aktuelle Studie eingeflossen sind. Derart hochauflösende Geräte gibt es derzeit nur an sehr wenigen Standorten weltweit – einer davon ist Göttingen.

Doch auch auf dem Campus Berlin Buch wird bald ein 1,2 GHz NMR-Spektrometer stehen. Das FMP errichtet dafür gerade ein eigenes Gebäude, bis zum Sommer soll es fertig sein. „Das wird unseren Standort für die nächsten zehn Jahre enorm stärken“, meint Lange. Der Biophysiker hat noch einen weiteren Aspekt vor Augen: „Wir werden uns mit dem Spitzengerät noch komplexere Ionenkanäle anschauen können, und diese Grundlagenforschung wird früher oder später auch für pharmakologische Ansätze von großem Nutzen sein.“

Originalpublikation: Carl Öster, Kumar Tekwani Movellan, Benjamin Goold, Kitty Hendriks, Sascha Lange, Stefan Becker, Bert L. de Groot, Wojciech Kopec, Loren B. Andreas, Adam Lange: Direct Detection of Bound Ammonium Ions in the Selectivity Filter of Ion Channels by Solid-State NMR, J. Am. Chem. Soc.; DOI: 10.1021/jacs.1c13247

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