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Neurodegenerative Erkrankungen Erkenntnisse über Fehlfaltung von Proteinen

Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Verschiedene neurodegenerative Erkrankungen wie die Spinozerebelläre Ataxie (SCA) oder Chorea-Huntington entstehen dadurch, dass sich bestimmte Eiweiße, darunter ein Protein namens Ataxin-1, falsch zusammenlagern. Forscher haben nun 21 andere Eiweiße identifiziert, die dazu beitragen oder verhindern, dass Ataxin-1 schädliche Strukturen ausbildet.

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Logo Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch (MDC)
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(BIld: MDC)

Berlin – Ein Protein kann seine Funktion nur dann richtig erfüllen, wenn sich die lange Kette aus seinen Bausteinen, den Aminosäuren, richtig faltet. Ist die Faltung fehlerhaft, kann das Protein giftig für den Körper sein und mit anderen Proteinen zu Aggregaten verklumpen. Bei Ataxin-1, das die Forscher jetzt untersucht haben, kann es aufgrund erblicher Gendefekte besonders häufig zu Fehlern kommen, die dann neurodegenerative Erkrankungen verursachen. Das ist dadurch bedingt, dass die Aminosäure Glutamin in der Aminosäuren-Kette von Ataxin-1 sehr oft hintereinander vorkommt. Je häufiger diese Aminosäure vertreten ist, desto schädlicher ist das Protein, ab etwa 40 Wiederholungen wird es als toxisch eingestuft.

Nun haben Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch gemeinsam mit Kollegen von der Université Paris Diderot, Paris, Frankreich 21 Eiweiße identifiziert, die die Faltung von Ataxin-1 beeinflussen. Zwölf der Eiweiße fördern die Giftigkeit, neun können sie reduzieren. Die Eiweiße sind zum überwiegenden Teil auf Ataxin-1 spezialisiert und greifen an unterschiedlichen Stellen in seinem Bildungs- und Aggregationsprozess an. Manche haben Einfluss auf die Produktion des Proteins, andere sind in der Lage, das falsch gefaltete Protein entweder abzubauen oder dazu zu bringen, sich richtig zu falten. Für die Forscher unerwartet war das Ergebnis, dass auch Eiweiße, die den Transport von Ataxin-1 in der Zelle steuern, seine Giftigkeit beeinflussen.

Bestimmte strukturelle Form begünstigt Fehlfaltung

Außerdem haben Dr. Spyros Petrakis, Dr. Miguel Andrade, Prof. Erich Wanker und Kollegen bei den Eiweißen, die die Giftigkeit erhöhen und die Aggregatbildung fördern, eine Gemeinsamkeit gefunden: In ihrer Struktur kommt eine bestimmte Form vor, die als „coiled-coil-Motiv“ (wörtlich: „doppelt gewundene Spirale“) bezeichnet wird. Diese Form begünstigt offenbar die Fehlfaltung, denn Eiweiße, bei denen dieses Strukturmotiv fehlte, hatten keinen schädlichen Einfluss auf die Faltung von Ataxin-1 mehr. Hier sehen die Forscher einen Ansatz für eine mögliche Therapie: „Eine genaue Analyse der molekularen Details kann helfen, Medikamente zu entwickeln, die die schädlichen Prozesse unterdrücken.“

Originalpublikation: Spyros Petrakis, Tamás Raskó, Jenny Russ, Ralf P. Friedrich, Martin Stroedicke, Sean-Patrick Riechers, Katja Muehlenberg, Angeli Möller, Anita Reinhardt, Arunachalam Vinayagam, Martin H. Schaefer, Michael Boutros, Hervé Tricoire, Miguel A. Andrade-Navarro, Erich E. Wanker: Identification of Human Proteins That Modify Misfolding and Proteotoxicity of Pathogenic Ataxin. PLoS Genetics, doi: 10.1371/journal.pgen.1002897

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