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Tumorsuppressor p53 Interaktion zwischen Tumorsuppressor-Protein und Chaperon aufgeklärt

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Das Protein p53 spielt eine essentielle Rolle in der Krebsentstehung. Es verhindert, dass aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle wird, indem es bei Schädigungen des Erbguts den kontrollierten Zelltod einleitet. Das Hitzeschockprotein Hsp90 wiederum aktiviert und stabilisiert p53. Nun haben Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) aufgeklärt, wo und mit welchen Mechanismen die beiden Proteine interagieren.

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Strukturbild des Komplexes aus Hsp90 und p53... (Ausschnitt) (Bild: TUM)
Strukturbild des Komplexes aus Hsp90 und p53... (Ausschnitt) (Bild: TUM)

München – In jeder Zelle gibt es Tausende von Proteinen, deren Aktivität und Lebensdauer reguliert werden müssen, um den Lebenszyklus der Zelle von der Zellteilung bis zum Zelltod zu steuern. Das Hitzeschockprotein Hsp90 spielt hierbei eine zentrale Rolle. Es ist ein sogenanntes „Chaperon“, eine Art „Anstandsdame“ oder „Qualitätskontrolleur“. Es prüft und steuert die Qualität und Aktivität einer Vielzahl wichtiger Signalproteine und hilft ihnen, die richtige Gestalt anzunehmen. Wenn die Zelle durch Hitze oder Sauerstoffmangel hohem Stress ausgesetzt ist, wird es vermehrt hergestellt, um eine Schädigung der Partnerproteine zu verhindern.

„Wächter des Genoms“ wacht über Erbgutschäden

Eines der wichtigsten Partnerproteine von Hsp90 ist das Tumorsuppressor-Protein p53. Es verhindert an mehreren Stellen der Zelle die Krebsentstehung und wird daher auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. Bei DNA Schäden sorgt p53 dafür, dass die Zelle sich nicht mehr teilt und aktiviert Reparaturmechanismen. Reichern sich zu viele Erbgutschäden an, leitet das Protein den kontrollierten „Selbstmord“ der Zelle ein. Ist p53 inaktiv, teilt die Zelle sich trotz Schäden weiter – ein Tumor entsteht. Bei mehr als der Hälfte aller Tumore ist das p53 Protein geschädigt oder inaktiviert, kann also die Kontrollfunktion nicht mehr ausüben.

Hsp90 wiederum bindet an p53 und hält es in einem funktionalen Zustand bis es seine eigentliche Funktion, nämlich die Bindung an bestimmte Elemente der DNA, erfüllen kann. Wie und wo die Bindung von p53 an Hsp90 dabei genau erfolgt, war bisher jedoch unklar und strukturell nicht charakterisiert.

Details der Bindung von p53 an Hsp90 mittels NMR aufgeklärt

Am Department Chemie der TU München gelang es nun einem Team von Biochemikern um Professor Horst Kessler, in Kooperation mit der Gruppe von Professor Johannes Buchner, Inhaber des Lehrstuhls für Biotechnologie, die Details der Bindung von p53 an Hsp90 aufzuklären. Horst Kessler war von 1989 bis 2008 Inhaber des Lehrstuhls für Organische Chemie und Biochemie der TU München, und ist seit Oktober 2008 Carl-von-Linde-Professor am Institute for Advanced Study der TU München (TUM-IAS).

Mithilfe der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) konnten die Wissenschaftler am Bayerischen NMR-Zentrum in Garching zum ersten Mal die Interaktionsflächen zwischen Hsp90 und p53 charakterisieren und zeigen, dass p53 in einer bereits strukturierten Form an Hsp90 bindet. Dadurch wird p53 in einem funktionalen Zustand gehalten bis diese Interaktion durch seinen eigentlichen Bindungspartner DNA aufgelöst wird. Um p53 im richtigen Zustand zu halten, müssen dabei mehrere Interaktionsflächen an verschiedenen Stellen des Hsp90 Proteins in fein abgestimmter Weise zusammen wirken.

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