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Tumorsuppressor p53

Interaktion zwischen Tumorsuppressor-Protein und Chaperon aufgeklärt

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Bei der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie wird eine Probe aus gelösten Proteinen in ein extrem starkes homogenes Magnetfeld gebracht und mit komplizierten Folgen von Radiofrequenzimpulsen bestrahlt. Die Atomkerne im Protein reagieren darauf mit einer charakteristischen Antwortfrequenz, die von der Umgebung des jeweiligen Kerns abhängt und von den Wissenschaftlern gemessen werden kann. „Jeder einzelne angeregte Kern zeigt dabei eine eigene Frequenz“, erklärt Kessler. „Auf diese Weise können wir feststellen in welcher Beziehung die einzelnen Kerne zueinander stehen und so auf die Struktur des Proteins schließen.“ Bindet p53 an Hsp90 ändern sich die Antwortfrequenzen an bestimmten Stellen des Proteins. An Hand dieser Änderungen können die Wissenschaftler sehen, an welche Stellen von Hsp90 das p53 Protein bindet.

Wichtige Informationen für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente

Die neuen Erkenntnisse über die Interaktionsflächen zwischen Hsp90 und p53 haben eine große Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Denn Hsp90 stabilisiert nicht nur intaktes p53 sondern vor allem auch mutierte Versionen des Proteins. Dies führt zu einer negativen Wirkung des Chaperons. Der Grund: Das durch Hsp90 aufrecht erhaltene defekte p53 bindet seinerseits an aktives p53 und inaktiviert es – ein Tumor kann entstehen. Medikamente, die an den gefundenen Stellen angreifen, könnten in Zukunft verhindern, dass Hsp90 an defektes p53 in Krebszellen binden und stabilisieren kann. „Viele der in Tumoren veränderten p53 Varianten sind weniger stabil als intaktes p53 und benötigen daher Hsp90 umso mehr“, erklärt Franz Hagn, Erstautor der Studie. „Hemmt man diese Interaktion, wird vor allem das mutierte p53 entsorgt. Dadurch kann das intakte p53 seine Funktion noch erfüllen, geschädigte Zellen beseitigen und den Krebs verhindern.“

In ihrer Studie stellten Kessler, Buchner und ihr Team fest, dass p53 nicht nur wie bislang vermutet an die mittlere Domäne von Hsp90, sondern ebenfalls mit hoher Affinität an einen Bereich der C-terminalen Domäne des Proteins bindet. Verantwortlich für die Stabilität dieser Bindung sind dabei an beiden Bindungsstellen von Hsp90 negativ geladene Aminosäuren. „Diese Stellen ähneln der DNA, deren Phosphatrückrat ebenfalls negativ geladen ist“, erklärt Kessler. „Hsp90 ahmt also den eigentlichen Partner von p53 nach. So wird der Komplex aus beiden Proteinen zusammen gehalten.“ Dabei bleibt p53 in seinem Ursprungszustand erhalten und kann weiterhin an DNA binden.

Die Arbeit wurde unterstützt durch das TUM Institute for Advanced Study, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 594), den Exzellenzcluster Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), das Elitenetzwerk Bayern, den Fonds der Chemischen Industrie sowie der European Molecular Biology Organization.

Originalpublikation:

Structural analysis of the interaction between Hsp90 and the tumor suppressor protein p53. Franz Hagn, Stephan Lagleder, Marco Retzlaff, Julia Rohrberg, Oliver Demmer, Klaus Richter, Johannes Buchner and Horst Kessler, Nature Structural & Molecular Biology, DOI: 10.1038/nsmb.2114

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