Erbliche Erythrozytose Kein Doping: Zu viel EPO im Blut durch raffinierte vererbte Mutation

EPO ist vor allem durch zahlreiche Doping-Fälle im Profisport bekannt. Der an der Bildung roter Blutkörperchen (Erythrozyten) beteiligte Wachstumsfaktor wird für illegale Anwendungen im Doping aber auch als legales Therapeutikum biotechnologisch hergestellt. Hingegen bildet der Körper mancher Menschen selbst zu viel körpereigenes Erythropoetin, wodurch die Anzahl roter Blutkörperchen in ihrem Blut krankhaft ansteigt. Als Ursache für eine erbliche Form dieser als Erythrozytose bezeichneten Erkrankung, konnten Forscher jetzt eine raffinierte Genmutation ausmachen.

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Basel/Schweiz – Bei Patienten, die an Erythrozytose leiden, ist die Masse der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) außergewöhnlich hoch. Ausgelöst wird die Krankheit meist durch eine genetische Störung im Knochenmark, die zu einer vermehrten Produktion von roten Blutkörperchen führt. Forscher der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel haben nun die erste Mutation im EPO-Gen bei einer Familie identifiziert, die an einer erblich bedingten Erythrozytose leidet. An der Studie beteiligten sich zehn erkrankte Familienmitglieder aus vier Generationen.

Mittels einer genomweiten Verknüpfungsanalyse und Gensequenzierungen entdeckten die Forscher, dass bei allen Familienmitgliedern eine Base im EPO-Gen fehlt. Da das EPO-Hormon die Produktion von roten Blutkörperchen steigert, lag die Vermutung nahe, dass diese Mutation krankheitsverursachend ist.

EPO-Überproduktion statt Ausfall

Allerdings standen die Forscher anfänglich vor einem Rätsel. Diese Mutation müsste eigentlich zum Funktionsverlust des EPO-Gens führen, weil sich durch das Fehlen der Base das Leseraster des genetischen Codes verschiebt und infolgedessen kein EPO-Protein mehr gebildet werden kann. Tatsächlich ist die Konzentration des EPO-Hormons im Blut der Patienten aber messbar erhöht statt vermindert.

Die Erklärung fanden die Forscher mithilfe der CRISPR-Methode, mit der sie Zellen erzeugen konnten, welche die EPO-Mutation tragen. Im EPO-Gen gibt es eine zweite, versteckte Boten-RNA, die normalerweise nicht an der Bildung eines Proteins beteiligt ist. Wie die Wissenschaftler zeigen, führt die Mutation zu einer Verschiebung des Leserasters auch in dieser zweiten Boten-RNA, diesmal aber so, dass vermehrt biologisch aktives EPO-Hormon produziert wird.

„Der Mechanismus ist raffiniert“, kommentiert Studienleiter Prof. Radek Skoda vom Departement Biomedizin der Universität Basel. „Die Mutation programmiert das Genprodukt so um, dass es eine neue Funktion erhält und zur Überproduktion von EPO missbraucht wird.“ Mit Folgen für die Patienten, die wegen der erhöhten roten Blutmasse unter Kopfschmerzen und Schwindel leiden.

Mutationen im EPO-Gen sollten künftig bei der Suche nach den Ursachen der erblichen Erythrozytose berücksichtigt werden, schreiben die Forscher in ihrer aktuellen Publikation.

Originalpublikation: Jakub Zmajkovic, Pontus Lundberg, Ronny Nienhold, Maria L. Torgersen, Anders Sundan, Anders Waage, and Radek C. Skoda: A Gain-of-Function Mutation in EPO in Familial Erythrocytosis The New England Journal of Medicine (2018), doi: 10.1056/NEJMoa1709064

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