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Synthese-Plattform

KIT präsentiert Chip für schnellere Medikamentenentwicklung

| Redakteur: Alexander Stark

Wissenschaftlern des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) ist es gelungen, die Schritte der Medikamentenentwicklung und -herstellung auf einem Chip zu vereinen. Damit soll der Weg zu erfolgversprechenden Wirkstoffen erheblich vereinfacht und beschleunigt werden. Dank Miniaturisierung lassen sich außerdem die Kosten beträchtlich senken.

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Array aus Mikrotröpfchen mit verschiedenen Reagenzien auf der Synthese-Plattform des chemBIOS Chips.
Array aus Mikrotröpfchen mit verschiedenen Reagenzien auf der Synthese-Plattform des chemBIOS Chips.
(Bild: Maximilian Benz, KIT)

Karlsruhe – Trotz steigenden Bedarfs sinkt die Zahl neu entwickelter Medikamente in den letzten Jahrzehnten stetig. Die Suche nach neuen Wirkstoffen, deren Herstellung, Charakterisierung und das Testen auf biologische Wirksamkeit ist sehr aufwendig und teuer. Unter anderem auch deswegen, weil alle drei Schritte bis dato noch getrennt voneinander durchgeführt werden. Deswegen hat das KIT eine Plattform entwickelt, mit der die Synthese ganzer Wirkstoffbibliotheken on-chip mit biologischen Hochdurchsatz-Screenings kombiniert werden können.

Diese sogenannte Chem-Bios-Plattform ist sowohl mit organischen Lösungsmitteln für die Synthese als auch mit wässrigen Lösungen für biologische Screenings kompatibel. Die Wissenschaftler verwenden die Plattform, um 75 parallele Drei-Komponenten-Reaktionen durchzuführen, um eine Bibliothek von Lipiden, also Fetten, zu synthetisieren, gefolgt von ihrer Charakterisierung durch ein massenspektrometrisches Verfahren, der Bildung von Lipoplexen auf der Objektträger-basierten Plattform und der Zell-biologischen Auswertung. Lipoplexe sind Nukleinsäure-Lipid-Komplexe, die von eukaryontischen Zellen, also unter anderem menschlichen und tierischen Zellen, aufgenommen werden können. „Der gesamte Prozess, von der Bibliothekssynthese bis zum Zellscreening, dauert nur drei Tage und verbraucht etwa einen Milliliter Gesamtlösungen, was das Potenzial der Chem-Bios-Technologie zur Effizienzsteigerung und Beschleunigung von Screenings und Medikamentenentwicklung verdeutlicht“, so Maximilian Benz vom Institut für Toxikologie und Genetik (ITG) des KIT. Üblicherweise werden für solche Verfahren mehrere Liter Reagenzien, Lösungsmittel und Zellsuspensionen verwendet.

Medikamentenentwicklung: großer Aufwand und kleine Trefferquote

Aufgrund des immensen Zeitaufwands und der räumlichen und methodischen Trennung der Synthese der Wirkstoffe, dem Screening-Prozess und den klinischen Studien beträgt die Entwicklung eines neuen Medikaments häufig mehr als 20 Jahre und kostet zwischen zwei und vier Milliarden Dollar (ca. 1,8 bis 3,5 Milliarden Euro).

Die frühe Phase der Medikamentenentwicklung basiert klassischerweise auf drei Bereichen der Wissenschaft: Chemiker synthetisieren zunächst eine große Bibliothek verschiedener Moleküle. Dabei müssen alle Verbindungen einzeln hergestellt, isoliert und charakterisiert werden. Anschließend untersuchen Biologen die Molekül-Bibliothek auf biologische Aktivität. Besonders aktive Verbindungen, sogenannte „hits“ gehen zurück in die Chemie. Basierend auf dieser Vorauswahl synthetisieren Chemiker weitere Variationen dieser Verbindungen. Diese sekundären Molekül-Bibliotheken enthalten dann optimierte Verbindungen. Nach einigen Durchläufen dieses Kreislaufes gehen einige wenige vielversprechende Wirkstoffkandidaten in den medizinischen Bereich der Wirkstoffentwicklung ein, in dem diese Verbindungen dann in klinischen Studien getestet werden. Von mehreren zehntausenden Verbindungen der ersten Screenings erreicht häufig nur eine einzige oder auch gar keine die letzte Stufe der Wirkstoffentwicklung: die Zulassung als Wirkstoff für ein neues Medikament. Dieses Verfahren ist zeitaufwendig und benötigt sehr viele Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel. Dies alles verteuert und verlangsamt die Entwicklung und beschränkt sie auch auf eine machbare Zahl von Wirkstoffen.

Originalpublikation: Maximilian Benz, Mijanur R. Molla, Alexander Böser, Alisa Rosenfeld, Pavel A. Levkin: Marrying chemistry with biology by combiningon-chip solution-based combinatorial synthesis and cellular screening, Nature Communications 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-10685-0

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