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Sicheres Arbeiten mit TFA Kriechendes Risiko: Trifluoressigsäure-haltige Lösungen sicher verdampfen

Autor / Redakteur: Dr. Induka Abeysena* / Dr. Ilka Ottleben

Trifluoressigsäure (TFA) ist in der organischen Synthese vielseitig einsetzbar. Zu ihren nützlichsten Eigenschaften gehören Flüchtigkeit, Löslichkeit in organischen Lösungen und hohe Säurestärke. TFA-Rückstände später zu entfernen, kann jedoch tückisch sein, beispielsweise aufgrund ihrer Eigenschaft zu „kriechen“.

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Abb. 1: Aufgrund ihrer Vielseitigkeit wird Trifluoressigsäure (TFA) häufig in der organischen Synthese eingesetzt.
Abb. 1: Aufgrund ihrer Vielseitigkeit wird Trifluoressigsäure (TFA) häufig in der organischen Synthese eingesetzt.
(Bild: ©Schlierner - stock.adobe.com)

Zahlreiche chemische Umwandlungen werden mit TFA als Lösungsmittel oder Säurekatalysator durchgeführt, darunter Umlagerungen, Entschützung von Funktionsgruppen, Reduktion, Kondensation, Hydroarylierung, Trifluormethylierung und Solvolysereaktionen. Einige der Eigenschaften, die TFA zu einem so nützlichen Hilfsmittel machen, können jedoch bei der Entfernung von nicht mehr benötigten Rückständen zum Problem werden. Meist wird TFA verdampft, da andere Verfahren der Reagenzienentfernung durch diese organische Säure beeinträchtigt werden. Dieser Artikel behandelt einige häufige TFA-Reaktionen sowie Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Entfernung von TFA-Rückständen mithilfe eines Verdampfers getroffen werden müssen.

Entfernung von Schutzgruppen mit TFA

TFA kann dazu eingesetzt werden, die Schutzgruppen von Stick- und Sauerstoff durch Solvolyse unter wässrigen oder wasserfreien Bedingungen zu lösen. In Abbildung 2 sind einige Verfahren für die Spaltung der O- und N-Schutzgruppen mit TFA dargestellt:

  • Entschützung der N-tert-Butyl­oxycarbonyl-(N-Boc-)Gruppe: Diese Art der N-Boc-Entschützung wurde für die Synthese von Coccinellidalkaloiden verwendet [4]. Nach Entschützung von N-Boc mit TFA und Dichlormethan kann das Amin mit dem Keton reagieren und so Iminiumionen erzeugen, die Enamin bilden (s. Abb. 2/1).
  • Entschützung der t-Butylether-(O-tBu-; O-Tr-)Gruppe mit TFA: Die t-Butylether-Gruppe (Tritylether) ist den meisten Reagenzien gegenüber unempfindlich. Eine Ausnahme stellen starke Säuren wie TFA dar. Die O-Tritylgruppe kann mit wasserfreiem TFA bei Temperaturen von 0 bis 20 °C abgespalten werden. Während der Synthese von Brevetoxin A wurde die O-t-Butylether-Entschützung mit TFA vorgenommen (s. Abb. 2/2), um BCDE-Ringstrukturen zu erzeugen [2].

Umlagerungen und Oxidationen mit TFA

TFA ist der Katalysator der Wahl für zahlreiche Säure-Katalysatoren-Reaktionen wie Claisen-Umlagerung, Wagner-Meerwein-Umlagerung, Curtius-Umlagerung sowie viele andere. Grund seiner Beliebtheit für diese Anwendungen sind der niedrige Siedepunkt und die einfache Entfernung nach Abschluss der Reaktion mittels Verdampfung. Bei der in Abbildung 3/1 dargestellten Reaktion handelt es sich um eine Cope-Umlagerung von 2-Acyl-1,5-Dienen mit TFA als Katalysator [1].

Bei der in Abbildung 3/2 gezeigten Baeyer-Villiger-Oxidation wird Benzophenon mithilfe von Natriumpercarbonat und TFA oxidiert, um den entsprechenden Ester zu erzeugen [3].

Ein weiterer Beleg für die Vielseitigkeit von TFA ist, dass Forscher die Säure in niedrigen Konzentrationen auch als Hilfsmittel für die Erzeugung von Ionenpaaren für Umkehrphasenchromatografie nutzten, um Peptide und Eiweiße zu isolieren. Zudem wird TFA auch häufig als mobile Phase für Umkehrphasen-HPLC-Verfahren eingesetzt, da die Säure zu einer klareren Spitze beiträgt, indem deren Verbreiterung sowie Probleme mit Verzögerungen behoben werden.

TFA besitzt die lästige Eigenschaft zu „kriechen“

Bei den oben beschriebenen Verfahren stellt sich den meisten Chemikern im Anschluss die Frage, wie sie die übrige TFA entfernen, bevor sie zum nächsten Syntheseschritt übergehen können.

TFA verfügt im Vergleich zu Wasser über eine niedrigere Oberflächenspannung – bei 25 °C liegt sie bei 72 dyn/cm (University of Iowa, 2018). Dieser Umstand wird durch die drei Fluorgruppen im TFA verursacht, die sich gegenseitig abstoßen. Man könnte fast sagen, dass TFA sich zu einem gewissen Grad selbst verabscheut. Wenn kein stabilisierendes Lösungsmittel wie Wasser zugegeben wird, „kriecht“ die Flüssigkeit an den Behälterwänden entlang nach oben bis auf die Höhe, die die TFA-Dämpfe erreichen, und führt dabei auch die darin gelösten Stoffe mit (s. Abb. 4). Dieser Umstand kann zu Materialaustritten oder Kreuzkontaminationen führen, wenn mehrere Proben gleichzeitig verdampft werden z.B. bei Verwendung einer Mikrotiterplatte.

Somit muss bei Verwendung hoher TFA-Konzentrationen während aller Stadien, von der Herstellung der Probe über die Bestückung und auch nach der Verdampfung, sehr vorsichtig vorgegangen werden. Das Kriechen von TFA lässt sich meist durch Verdünnung mit Wasser einschränken (40% v/v).

Aufgrund der sehr geringen Oberflächenspannung kann TFA außerdem auch durch kleinste Poren in minderwertiger Laborausstattung austreten. Somit geht nicht nur Probenmaterial verloren, sondern es tritt auch unerwartet Material aus, das für unvorbereitetes Laborpersonal gefährlich sein kann.

Entfernung von TFA durch Verdampfung

Bei der Wahl einer Verdampfungsvorrichtung für die Entfernung von TFA muss auch das korrosive Verhalten der Säure berücksichtigt werden. Abblasverdampfer sollten beispielsweise vermieden werden, da die erzeugten TFA-Dämpfe Abluftsysteme angreifen und somit beschädigen könnten.

Zudem müssen die verwendeten Verdampfer aus geeigneten Materialien bestehen, die der reaktionsfreudigen TFA standhalten. Bei der Entfernung von TFA mit Vakuumverdampfern ist darauf zu achten, welche Art Vakuumpumpe im System eingesetzt wird und in welcher Kühlfalle Lösungsmitteldämpfe aufgefangen werden sollen. Trockene, ölfreie Vakuumpumpen, beispielsweise chemikalienresistente Membranpumpen oder trockene Scrollpumpen, sind für den Umgang mit TFA am besten geeignet. Aufgrund der Flüchtigkeit von TFA reichen schon wenige Millibar für eine effektive Verdampfung aus. Somit sind keine tiefen Vakua erforderlich, wie sie ölgeschmierte Drehschieberpumpen erzeugen, die zudem eine Sammlung der Lösungsmitteldämpfe in der Kühlfalle erschweren könnten.

Folgende Eigenschaften sind bei der Wahl einer Kühlfalle am wichtigsten: Ihre Innenwände müssen (selbst im Betrieb) sehr kalt sein, sodass die TFA-Dämpfe effizient kondensieren können. Zweitens muss sie aus einem Material bestehen, das TFA nicht angreifen kann, was die Auswahl stark einschränkt. Der Evaporator EZ-2 von Genevac ist ein geeignetes Beispiel. Beim Enteisen der Kühlfalle ist darauf zu achten, dass der Verwender geschützt ist und die Lösungsmitteldämpfe nicht zurück in den Verdampfer strömen und so System und Proben schädigen. Bewährte Vorgehensweisen schreiben hier vor, die Proben vor dem Enteisen aus dem Verdampfer zu entnehmen.

* Dr. I. Abeysena Genevac Ltd., IP1 5AP Ipswich/UK

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