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Feuchtgranulierung Mit dynamischen Pulvertestmethoden die Feuchtgranulierung optimieren

Autor / Redakteur: Jamie Clayton* / Manja Wühr

Im hart umkämpften Pharmamarkt ist hoher Durchsatz auf der Tablettenpresse bei Einhaltung der kritischen Tabletteneigenschaften Wirkstoffgehalt, Härte, Gewicht und Zerfallszeit das erklärte Ziel. Dafür benötigt die Tablettenpresse das optimale Granulat.

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Gemeinsam mit Gea hat Freeman Technology einen messbaren Parameter gefunden, mit dem sich der Granulierungsprozess steuern lässt – die Basisströmungsfähigkeitsenergie (BFE).
Gemeinsam mit Gea hat Freeman Technology einen messbaren Parameter gefunden, mit dem sich der Granulierungsprozess steuern lässt – die Basisströmungsfähigkeitsenergie (BFE).
(Bild: Freeman)

Feuchtgranulierung ist ein Verfahren, das bei der Herstellung fester oraler Arzneiformen häufig angewandt wird. Dabei werden Wirkstoffe und Hilfsstoffe homogen in gleichmäßige, frei fließende Granulate verarbeitet, die für die Weiterverarbeitung optimiert sind. Granulate mit idealen Eigenschaften führen zu effizienteren Prozessen, schnellerem Durchsatz und letztendlich zu Tabletten mit den gewünschten Qualitätsmerkmalen.

Die Crux ist, den Granulierungsprozess entsprechend zu steuern. Dabei ist es in erster Linie wichtig, einen messbaren Parameter zu finden, aufgrund dessen Granulateigenschaften quantitativ identifizierbar sind und auch kleine Unterschiede erkannt werden können. Hierfür hat Freeman Technology zusammen mit Gea, spezialisiert auf Pharma-Processing-Lösungen, eine Studie erstellt. Die Ergebnisse zeigen, wie die Eigenschaften von Granulaten zur Tablettenherstellung mithilfe dynamischer Messungen der feuchten Granulate vorherbestimmt werden können und somit die Tablettenherstellung in Bezug auf Durchsatz bei hoher Produktsicherheit optimiert werden kann.

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Herausforderung der Feuchtgranulierung

Prozessparameter, wie die Förderrate des Pulverns und die Schneckengeschwindigkeit, aber auch der Wassergehalt haben Einfluss auf die Granulierung. Durch Verändern einer oder mehrerer Prozessparameter können die Granulateigenschaften angepasst werden. Doch um ein Granulat mit definierten Eigenschaften herzustellen, ist es notwendig, zu wissen, wie sich bestimmte Prozess­parameter auf die Eigenschaften des Granulats auswirken. Um dies zu verstehen, ist es von Bedeutung Prozessparameter wie Wassergehalt, Drehzahl und Zuführrrate (Dosierung) mit Messwerten der dynamischen Pulverprüfung korrelieren.

Für die Studie kam das Gea Consigma 1 zum Einsatz – ein System zur kontinuierlichen Feuchtgranulierung und Trocknung bei hohen Scherraten. Die Anlage besteht aus einem patentierten kontinuierlichen Granulator mit hoher Scherung und einem Trockner. Es können Mengen von ein paar hundert Gramm bis 5 kg oder mehr verarbeitet werden, wodurch das System eine sehr effiziente Produkt- und Prozessentwicklung ermöglicht. Zur Pulvercharakterisierung wurde das FT4 Powder Rheometer zur dynamischen Pulverprüfung von Freeman Technology eingesetzt.

Dynamische Pulverprüfung – Bestimmung der BFE

Dynamische Pulverprüfung basiert auf Messungen eines Pulvers in Bewegung im Gegensatz zur Messung im statischen Zustand und stellt ein direktes Maß für die Fließeigenschaften dar. Dies ermöglicht die Charakterisierung des Pulvers sowohl unter Spannung, als auch unter Belüftung und die Bestimmung der Fließgrenze, wodurch die Prozessumgebung sehr nahe simuliert werden kann. Dadurch werden Daten mit sehr hoher Relevanz für einen bestimmten Prozess ermittelt.

Dynamische Pulvereigenschaften werden aus der Messung des Drehmoments und der Kraft, die auf ein Rotorblatt wirkt, während dies sich durch eine Pulverprobe entlang einer definierten Bahn gedreht wird, bestimmt. Die Basisströmungsfähigkeitsenergie (BFE – Basic Flowability Energy) wird bei der Abwärtsbewegung des Blattes gemessen und spiegelt die Eigenschaften unter Zwangsströmungsbedingungen, wie sie beispielsweise durch einen Extruder oder in einem Zuführrahmen auftreten, wieder.

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BFE korreliert mit Wassergehalt und Drehzahl

Zunächst wurden Versuche durchgeführt, um zu prüfen wie die Eigenschaften des Granulats von den Granulierungsbedingungen abhängen. Dabei haben die Projektmitarbeiter Wassergehalt, Pulverförderrate und Schneckendrehzahl variiert. Für die Studie wurden zwei Modellformulierungen auf Basis von Paracetamol und Dicalciumphosphat (DCP) getestet. Hierfür hat das Projektteam die Prozessparameter systematisch verändert und die BFE der produzierten Feuchtgranulate gemessen. Die Ergebnisse zeigen, die BFE hängt sowohl von der Schneckengeschwindigkeit als auch vom Wassergehalt ab.

Die gesammelten Daten für die Paracetamol-Formulierung zeigen, dass ein höherer Wassergehalt zu einer höheren BFE führt, auch wenn die Drehzahl konstant gehalten wird. Niedrigere Drehzahlen produzieren ebenso Granulate mit einer höheren BFE bei vergleichbarem Wassergehalt. Beide Trends waren auch so erwartet worden, da sowohl höherer Wassergehalt als auch niedrigere Drehzahlen in der Regel größere, dichtere und stärker klebende Granulate bilden, die bei der Messung der Blattbewegung relativ hohen Widerstand bieten. Diese Versuche zeigen, dass Granulate mit ähnlichen Eigenschaften unter verschiedenen Betriebsbedingungen erzeugt werden können.

Einfluss der Zufuhrrate auf BFE-Werte

Tests zeigten auch, dass bei einem konstanten Wassergehalt von 15 Prozent und einer festen Schneckendrehzahl von 600 UpM, die BFE von Granulaten für die DCP-Rezeptur im Wesentlichen zunimmt, wenn die Trockenpulverzufuhrrate in den Granulator verringert wird. Weitere Daten zeigen, dass Granulate bei niedrigerem Wassergehalt durch Verringerung der Vorschubgeschwindigkeit die gleiche BFE aufweisen. Beispielsweise haben Granulate mit 15 Prozent Wassergehalt bei einer Vorschubgeschwindigkeit von etwa 18 kg/h ähnliche Eigenschaften wie Granulate, mit 25 Prozent Wasser mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 25 kg/h.

Auch dieser Versuch zeigt, dass Granulate, die in Bezug auf bestimmte Pulvereigenschaften identisch sind, mit einer Kombination unterschiedlicher Prozessbedingungen hergestellt werden können. Diese Erkenntnis ist insbesondere bezüglich des Verhaltens von Granulaten mit unterschiedlichem Wassergehalt eine interessante Beobachtung, wenn es darum geht, hygroskopische oder gar gegen Wasser stabilitätsempfindliche Wirkstoffe herzustellen.

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Zielgerichtete Granulierung mithilfe von BFE

In einer weiteren Versuchsreihe wurden zwei Paare von Granulaten mit unterschiedlichen Eigenschaften hergestellt. Dabei wurden jeweils eine Schneckengeschwindigkeit von 450 rpm und 750 rpm gewählt. Die Pulverzufuhrrate (kg/h) und die Flüssigkeitszufuhrrate (g/min) wurden dahingehend angepasst, eine möglichst konstante Feuchte zu erzielen. Beim ersten Paar wurden BFE-Werte für das feuchte Granulat von ca. 2200 mJ gemessen, während beim zweiten Paar, das unter anderen Bedingungen hergestellt wurde, die BFE-Werte um 3200 mJ liegen. Zusätzlich wurde die BFE dieser Granulate nach jedem Verfahrensschritt (Trocknen, Mahlen und Schmieren) gemessen. Selbst während dieser einzelnen Schritte blieben die relativen BFE-Werte konsequent gruppiert, d.h. die BFE-Werte des ersten Paares lagen durchweg niedriger als die des zweiten Paares. Die Werte sind in der Tabelle s.u. zusammengefasst.

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass es möglich ist, Granulate mit definierten Fließeigenschaften mit unterschiedlichen Prozessbedingungen herzustellen und diese durch BFE-Messungen zu belegen. Im Umkehrschluss sind die BFE-Werte wertvoll zur Produkt- und Prozessentwicklung in der Granulierung.

Fazit: Die dynamische Pulverprüfung kann als wertvolles Instrument zur Optimierung der Feuchtgranulierung, zur Beschleunigung des Prozesses und zur Verbesserung des Prozessverständnisses in der Granulierung genutzt werden.

* Der Autor ist Operations Director bei Freeman Technology, Tewkesbury/Großbritannien.

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