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Sterilfilter Mit Integritätstests von Sterilfiltern die Sicherheit erhöhen

Autor / Redakteur: Dr. Jens Meyer / Tobias Hüser

Der Integritätstest von einem Sterilfilter ist notwendig, um potentielle Schäden an dieser Sterilbarriere zweifelsfrei ausschließen zu können. Die dokumentierten Ergebnisse des Tests sind im Rahmen der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Produktfreigabe essentiell notwendig. Wenn bei der Überprüfung Probleme auftauchen, kann das zu erheblichen finanziellen Schäden führen und die Marktfreigabe verzögern.

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Dem Integritätstest von Sterilfiltern kommt bei der Herstellung von Arzneimitteln eine hohe wirtschaftliche Bedeutung zu.
Dem Integritätstest von Sterilfiltern kommt bei der Herstellung von Arzneimitteln eine hohe wirtschaftliche Bedeutung zu.
(Bild: Sartorius [M]-Mager)

Die Nutzung eines Integritätstestgerätes über Jahre hinweg erfordert höchstmögliche Sauberkeit während der Arbeit, um eine Verschmutzung der Geräte zu vermeiden. Durch die Verbindung zwischen Geräteinnern und Filterkerzengehäuse können u.U. Wasser oder auch Produkt bzw. Aerosole durch den Testschlauch zurück in das Testgerät gedrückt werden.

Der vorliegende Artikel beschreibt Maßnahmen, die zu einer deutlichen Erhöhung der Sicherheit bei der Integritätstestung führen.

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Verunreinigungen vermeiden

Das Innere der Testgeräte ist nicht steril und bei einem Test könnten bei bestimmten Applikationen Partikel oder andere Verunreinigungen bis in das Filterkerzengehäuse gelangen. Auch wenn der Test auf der unsterilen Seite der Filter durchgeführt wird, sollten derartige Verunreinigungen zuverlässig verhindert werden, um die Sicherheit während der Produktion nicht zu gefährden. Hier bieten sich insbesondere zwei Möglichkeiten an:

Die Verwendung eines hydrophoben Schutzfilters in der Testleitung

Um einen Schutz in beide Richtungen (Testgerät und Filterkerze) zu gewährleisten, kann ein zusätzlicher Steril-Belüftungsfilter in die Testleitung zwischen Testgerät und Filterkerzengehäuse montiert werden. Derartige Belüftungsfilter zeichnen sich zum einen durch die Verwendung einer 0,2 Mikrometer Sterilfiltermembran aus. Dies bedeutet, dass das Testgas nach dem Passieren des Filters automatisch steril ist. Ebenso werden Partikel zuverlässig zurückgehalten. Zum anderen werden für diese Filter hydrophobe Materialien (z.B. PTFE) verwendet. Hierdurch ergibt sich zusätzlich ein zuverlässiger Schutz vor dem Durchtritt von wässrigen Flüssigkeiten. Das bedeutet also, dass durch den Einsatz eines solchen Filters ein bidirektionaler Schutz erreicht werden kann.

Es muss jedoch sichergestellt sein, dass dieser Filter in der Testleitung zu keinerlei Beeinträchtigung des Testergebnisses führt. Bei Verwendung des kleinen Belüftungsfilter vom Typ Midisart 2000 (0,2 µm PTFE, Filterfläche 20 cm²) ergeben sich mit und ohne einen solchen Schutzfilter quasi identische Testergebnisse. Letztlich muss sichergestellt sein, dass der Luftstrom in der Testphase nicht behindert wird (siehe Abbildung 1). Ein Sterilfilter vom Typ Sartopore 2 (10’’, 0,2 µm) z.B. weist bei einem Testdruck von 2500 mbar einen Diffusionsgrenzwert von 18 mL/min auf. Bei einem Differenzdruck von 100 mbar erlaubt der Midisart Filter einen Luftstrom von ca. 8 L/min, ist demnach nicht limitierend.

Auch bei einem Bubble-Point Tests ist die Verwendung eines solchen Schutzfilters unkritisch. Zwar steigt bei Erreichen des Bubble Points der Luftdurchfluss überproportional an, bleibt aber weit unterhalb eines kritischen Limits. Dies kann gezeigt werden, wenn der gleiche Sterilfilter mit und ohne Schutzfilter in der Testleitung getestet wird. Der Kurvenverlauf mit und ohne Schutzfilter ist quasi deckungsgleich und das Testgerät ermittelt den gleichen Bubble Point.

Alleine hieraus ist ersichtlich, dass der Midisart 2000 Filter in der Testleitung keinerlei limitierende Wirkung hat, gleichzeitig aber das Testgerät und auch den zu testenden Filter vor Verunreinigung schützt.

Die Verwendung von externen Entlüftungsventilen

Auch der Einsatz von externen Entlüftungsventilen kann für bestimmte Anwendungen sinnvoll sein. Bei der notwendigen Entlüftung nach Testende bleibt das interne Entlüftungsventil im Gerät geschlossen und nur das externe Ventil direkt am Gehäuse öffnet. Hierdurch ist gewährleistet, dass der Überdruck im Gehäuse nur über das externe Ventil abgelassen wird und auch evtl. mitgetragene Flüssigkeiten oder Aerosole nicht über den angeschlossenen Testschlauch zurück ins Testgerät gelangen.

Noch größere Sicherheit bietet eine 2-Ventil-Lösung: Ein externes Ventil wird als Entlüftungsventil installiert. Ein weiteres Ventil wird zwischen Testleitung und Filterkerzengehäuse installiert und wirkt als Trennventil. Dieses Trennventil öffnet nur während der Druckbeaufschlagung und ist während der Testphase und Entlüftungsphase verschlossen. Da der Testschlauch während der Testphase durch das Trennventil verschlossen ist, benötigt man bei dieser Konfiguration einen externen Drucksensor, um den Druckabfall in der Testphase detektieren zu können. Bei beiden Lösungen wird die Ventilsteuerung automatisch vom Testgerät übernommen, so dass der Bediener hier keine weiteren Aktionen zu unternehmen hat.

Was tun bei Verunreinigung?

Durch die langjährige Verwendung von Integritätstestgeräten kann nicht gänzlich vermieden werden, dass es zu Ablagerungen im Geräteinneren kommt. Moderne Testgeräte zeichnen sich durch die Möglichkeit aus, das Geräteinnere (interne pneumatische Leitungen) durch Verwendung bestimmter Reinigungsfunktionen von evtl. vorhandenen Verunreinigungen zu befreien. Hier ist die Verwendung von Druckluft für die zuverlässige Entfernung von Partikeln sicher limitiert. Anhaftende Verschmutzungen können alleine durch Verwendung von Druckluft sicherlich nicht zuverlässig entfernt werden.

Es ist aber möglich, die internen Leitungen auch mit Flüssigkeit zu reinigen. Es können in Abhängigkeit vom jeweiligen Gerät selbst aggressive Reinigungsmittel (z.B. bis zu 1 M NaOH) verwendet werden, die dann im Anschluss durch Spülen mit reinem Wasser entfernt werden. Nach anschließender Trocknung mit Druckluft steht das Gerät für den regulären Einsatz sofort wieder zur Verfügung. Diese Möglichkeit der intensiven Reinigung verleiht der Integritätstestung wesentlich mehr Sicherheit und vermeidet kostspielige Serviceeinsätze. Durch eine solch präventive Maßnahme lässt sich die Hygiene und Sicherheit bei der Integritätstestung deutlich erhöhen.

Resumee

Die Integritätstestung von Sterilfiltern ist ein kritischer Schritt im Rahmen der biopharmazeutischen Produktion. Moderne Testgeräte erlauben die Nutzung einer Vielzahl von Funktionen, die den Vorgang der Filterintegritätstestung effizienter, schneller und sicherer machen. Sinnvolle Maßnahmen können getroffen werden, um die Verwendung der Testgeräte über Jahre hinweg zu erlauben. Die Verwendung von Schutzfiltern in der Testleitung, externen Ventilen und auch von Reinigungsfunktionen verleiht der Integritätstestung höchstmögliche Sicherheit.

Literatur:

  • [1] Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice; Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. U.S. Food and Drug Administration: 2004
  • [2] The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4. Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Good Manufacturing Practices. Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products. 2008
  • [3] PDA Technical Report No. 26, Revised 2008: Sterilizing Filtration of Liquids. PDA J. Pharm. Sci. Tech., Supplement, Volume 62: No. S-5

* Der Autor ist Produktmanager bei Sartorius Stedim Biotech. E-Mail-Kontakt: jens.meyer@sartorius.com

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