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Wirkstoffdesign am Computer – Synthese im Labor Moleküle gegen Krebs konstruieren

Von Brigitte Osterath*

Mit einem eigens zusammengebauten neuen Protein wollen Forscher des Paul-Scherrer-Instituts den Kampf gegen Krebs erleichtern. Ihr neues Molekül entstand zunächst am Computer und erwies sich in ersten Synthese- in Anwendungstests bereits als vielversprechend, um Zellen etwa aus Tumoren abzutöten.

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Sind Kristalle gewachsen oder nicht? Tobias Mühlethaler prüft in der Kristallproduktionsstätte des PSI seine Proteinlösungen.
Sind Kristalle gewachsen oder nicht? Tobias Mühlethaler prüft in der Kristallproduktionsstätte des PSI seine Proteinlösungen.
(Bild: Paul Scherrer Institut/Mahir Dzambegovic)

Villigen/Schweiz – Zellen haben zwar keine eigenen Knochen, sie besitzen aber dennoch eine Art Skelett, das so genannte Cytoskelett. Es durchzieht als dynamisches Geflecht von fadenähnlichen Proteinstrukturen alle unsere Zellen, gibt ihnen ihre Form und hilft dabei, Proteine und größere Zellbestandteile zu transportieren. Damit spielt es eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung. Zentraler Baustein des Cytoskeletts ist das Protein Tubulin, das sich zu röhrenförmigen Strukturen anordnet, den Mikrotubuli-Filamenten.

Für die Medizin ist das Zellskelett ein wichtiger Teil der Zelle, da hier ein besonders wirksamer Ansatzpunkt für Medikamente gegen Krebs ist. Bestimmte Substanzen binden nämlich an Tubulin, blockieren es und verhindern so die Zellteilung bei Tumoren. Forscher des Paul-Scherrer-Instituts (PSI) haben in Zusammenarbeit mit dem Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) in Genua jetzt eine weitere potente Substanz entwickelt, die Tubulin lahmlegt. Sie tauften sie „Todalam“.

„Todalam verhindert, dass sich Tubulin in Form von Mikrotubuli-Filamenten anordnen kann“, erklärt Erstautor Tobias Mühlethaler, der die Substanz in seiner Doktorarbeit am PSI mitentwarf und untersuchte. „Das Protein verharrt wie eingefroren in einer Struktur, die nicht in die Mikrotubuli passt.“

So findet man Wirkstoffe gegen Krebs

Um neue Medikamente zu entwickeln, gibt es typischerweise zwei Herangehensweisen: Forscher testen entweder eine riesige Zahl von Molekülen, um diejenigen herauszufischen, die vielversprechend erscheinen. Oder sie entwerfen gezielt chemische Moleküle, welche die gewünschte Wirkung erzielen. Die PSI- und IIT-Forscher wählten den zweiten, oft schwierigeren Weg.

Dafür griffen sie auf eigene Vorarbeiten zurück, bei der sie bereits Stellen im Tubulin lokalisiert hatten, an denen Moleküle besonders gut andocken können. Das sind die so genannten Bindungstaschen, von denen sie 27 fanden. Zudem identifizierten die Wissenschaftler 56 Fragmente, die an diese Stellen binden.

Molekül gezielt zusammengebaut

In der aktuellen, darauf aufbauenden Studie wählten die Forscher zunächst eine neu entdeckte Bindungstasche am Tubulin. Dann kombinierten sie am Computer die Strukturen von drei Molekülfragmenten, die bevorzugt an dieser Stelle andocken, zu einer einzigen chemischen Verbindung und synthetisierten diese im Labor. „Indem wir die drei Fragmente miteinander zu einem Molekül verbanden, erhofften wir uns, die Wirkung zu erhöhen, da das neue Molekül die Bindungstasche besser ausfüllt“, erläutert Michel Steinmetz, Leiter des Labors für Biomolekulare Forschung am PSI.

Mittels Messungen an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS überprüfte das Team, wie sich das Molekül tatsächlich in die Bindungstasche einfügt. In zwei weiteren Zyklen verbesserten die Forscher die Substanz, bis sie schließlich zu Todalam gelangten.

Einfache chemische Struktur mit großem Effekt

In Zellkulturen wiesen die Wissenschaftler nach, dass Todalam Zellen tötet. Kein Wunder, denn Tubulin ist lebenswichtig. „Je besser eine Substanz an einer kritischen Stelle im Tubulin bindet, desto giftiger ist sie für die Zellen“, erklärt Laborleiter Steinmetz. Das macht Todalam zu einem vielversprechenden Ausgangspunkt, um daraus ein Medikament zu entwickeln.

Die derzeit klinisch eingesetzten Zellskeletthemmer sind Naturstoffe mit großen komplexen Strukturen und dementsprechend schwierig zu synthetisieren. Die neu entwickelte Verbindung Todalam lässt sich hingegen in einer einfachen chemischen Synthese im Labor herstellen. „Das bedeutet auch, dass man die Verbindung relativ leicht in großen Mengen produzieren könnte“, sagt Steinmetz.

Originalpublikation: Tobias Mühlethaler, Lampros Milanos, Jose Antonio Martínez, Thorsten Blum, Dario Gioia, Bibhas Roy, Andrea Prota, Andrea Cavalli, Michel O. Steinmetz: Rational Design of a Novel Tubulin Inhibitor with a Unique Mechanism of Action, Angewandte Chemie International Edition, 11.04.2022 (online); DOI: 10.1002/anie.202204052

* B. Osterath, Paul-Scherrer-Institut, 5232 Villigen/Schweiz

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