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Pest Neue Wirkstoffe gegen die Pest charakterisiert

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

In Europa gilt die Pest als besiegt. Doch in anderen Teilen der Welt taucht sie immer wieder auf – in Madagaskar, im Kongo, in Peru. Weil die Erreger gegen gängige Antibiotika resistent werden, müssen dringend neue Wirkstoffe entwickelt werden. Dabei ist jetzt ein Fortschritt gelungen.

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Ein neu entwickelter Hemmstoff (magenta) aus der Gruppe der Pyridone bindet an ein lebenswichtiges Enzym des Pesterregers. Blau dargestellt ist der Cofaktor des Enzyms, NADH, der wesentlich zur Wirkung des Hemmstoffs beiträgt. (Bild: Maria Hirschbeck)
Ein neu entwickelter Hemmstoff (magenta) aus der Gruppe der Pyridone bindet an ein lebenswichtiges Enzym des Pesterregers. Blau dargestellt ist der Cofaktor des Enzyms, NADH, der wesentlich zur Wirkung des Hemmstoffs beiträgt. (Bild: Maria Hirschbeck)

Würzburg – Wissenschaftler der Universitäten Würzburg und Stony Brook (USA) haben den Bindungs- und Wirkmechanismus von zwei neuen Hemmstoffen aufgeklärt, die den Erreger der Pest, das Bakterium Yersinia pestis, angreifen. Die neuen Hemmstoffe lagern sich an das Bakterienenzym FabV an und behindern es bei seiner Arbeit. Dieses Enzym vollzieht bei der Produktion der bakteriellen Fettsäuren den letzten Arbeitsschritt. Wird es blockiert, stirbt der Pesterreger ab. Denn ohne Fettsäuren kann er seine schützende Umhüllung, die Zellmembran, nicht instand halten.

„Noch aber hemmen die beiden Stoffe das Enzym nicht gut genug“, sagt Professorin Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg. Darum sollen die neuen Hemmstoffe und ihre Wechselwirkungen mit dem Enzym jetzt weiter analysiert und verbessert werden.

Hemmstoffe werden weiter verbessert

Strukturbiologin Kisker, ihre Doktorandin Maria Hirschbeck und Postdoc Jochen Kuper kooperieren dabei mit den Würzburger Chemikern und Pharmazeuten Professor Christoph Sotriffer und Steffen Wagner sowie mit Peter Tonge von der Stony Brook University. In ihren Labors hantieren die Wissenschaftler nicht mit Pesterregern, sondern mit dem isolierten Enzym. Im Verbund mit den Hemmstoffen bringen sie es in eine kristalline Form – denn in diesem Zustand können sie bis in molekulare Details hinein analysieren, wie die Hemmstoffe sich an das Enzym anlagern.

Christoph Sotriffer, ein Experte für die Modellierung von Molekülen am Computer, und seine Mitarbeiter sehen sich dann die Kristallstrukturen an und schlagen Veränderungen an den Hemmstoffen vor, die diese noch effektiver machen könnten. Die abgewandelten Hemmstoffe werden schließlich synthetisiert und erneut getestet: In Reagenzglasversuchen zeigt sich, ob sie das für den Pesterreger so lebenswichtige Enzym tatsächlich noch mehr schwächen.

„Dieser Zyklus muss in der Regel mehrere Male wiederholt werden, bis im Idealfall am Ende ein hoch aktiver Hemmstoff vorliegt“, sagt Caroline Kisker. Ob sich der Hemmstoff auch als Medikament eignet, stehe dann allerdings noch lange nicht fest. Dazu seien zahlreiche weitere Tests nötig.

Diese Forschung ist im Würzburger Sonderforschungsbereich 630 (Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten) angesiedelt. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert die Arbeiten.

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