Antivirale Mittel entwickeln Protein sorgt für Leseschwäche beim Kopieren von Viren

Viren wie SARS-CoV-2 lassen ihr Erbgut von menschlichen Zellen auslesen und nachbauen. Doch Helmholtz-Forscher haben nun entdeckt, dass ein Immunabwehr-Protein diesen Leseprozess stören kann. So ließ sich in Experimenten die Viruslast um bis zu 95 % reduzieren.

Würzburg, Braunschweig – So wie bei uns Menschen die genetische Information in der DNA gespeichert ist, so speichern Viren wie SARS-CoV-2 ihre Erbinformation in Form von Ribonukleinsäure (RNA). Der Nachteil: Viren können ihr Erbgut nicht selbstständig vermehren. Deshalb haben sie sich zu Meistern der Manipulation entwickelt: Sie dringen in menschliche oder tierische Wirtszellen ein und kapern dort den Prozess, den die Zellen nutzen, um genetische Informationen von einer Boten-RNA abzulesen und Proteine herzustellen. Die Viren verändern die streng geregelte Leserichtung: Dadurch können sie ihre eigenen Proteine produzieren und sich vermehren.

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Auf der Suche nach Möglichkeiten, diesen Vermehrungstrick beim Coronavirus SARS-CoV-2 zu unterbinden, haben Forscher am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) jetzt einen Restriktionsfaktor namens ZAP identifiziert. ZAP (von Englisch: Zinc Finger Antiviral Protein) ist als immunmodulatorisches und antivirales Protein bereits bekannt: „ZAP ist ein multifunktionales Molekül in der Immunabwehr, das eine überschießende Immunantwort beruhigen und die virale Aktivität herunterfahren kann“, erklärt Neva Caliskan, Forschungsgruppenleiterin am HIRI und Leiterin der Studie.

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20-fach reduzierte Viruslast

Noch nicht erforscht war bislang, ob und wie Proteine wie ZAP in den Vermehrungstrick – die ribosomale Leserasterverschiebung – von SARS-CoV-2 eingreifen. „Die Leserasterverschiebung hat sich evolutionär als Herzstück der Virusreplikation durchgesetzt. Und genau das macht sie zu einem attraktiven Wirkstoffziel“, sagt Matthias Zimmer, einer der zwei Erstautoren der Studie. „Interessanterweise konnten wir nachweisen, dass ZAP an die virale RNA bindet, die die Leserasterverschiebung auslöst“, ergänzt der HIRI-Doktorand aus der Forschungsgruppe von Caliskan.

Das Protein hat tatsächlich einen antiviralen Effekt. „ZAP greift in die strukturelle Faltung der Coronavirus-RNA ein und unterbindet das Signal, das SARS-CoV-2 aussendet, um die Wirtszellen zur Produktion seiner Replikationsenzyme zu bewegen“, beschreibt HIRI-Doktorandin Anuja Kibe, zweite Erstautorin der Studie. Und mehr noch: Wirtszellen mit einem erhöhten ZAP-Spiegel wiesen eine etwa 20-fach reduzierte Virusmenge auf, wie Experimente in Zusammenarbeit mit Forschern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) zeigten. Das gehäufte Auftreten – oder Fehlen – des Proteins könnte somit auch ein Indikator dafür sein, ob eine Corona-Infektion einen leichten oder schweren Verlauf nimmt.

Um die dahinterstehenden molekularen Mechanismen vollständig zu verstehen, bedarf es noch weiterer Forschung. „Unsere Erkenntnisse geben Anlass zur Hoffnung, dass ZAP als Vorlage genutzt werden könnte, um mögliche neue antivirale Mittel zu entwickeln“, sagt Gruppenleiterin Caliskan.

Originalpublikation: Zimmer M, Kibe A, Rand U, Pekarek L, Ye L, Buck S, Smyth R, Cicin-Sain L, Caliskan N. The short isoform of the host antiviral protein ZAP acts as an inhibitor of SARS-CoV-2 programmed ribosomal frameshifting. Nature Communications volume 12, Article number: 7193, 10.12.2021; DOI: 10.1038/s41467-021-27431-0

* Dr. B. Grigull, Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung, 97080 Würzburg

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