English China
Suchen

Single–Use Biosensoren Sensoren für Einwegbioreaktoren: Der Sensor aus der Tüte

Autor / Redakteur: Dominik Stephan* / Dominik Stephan

Der Wegwerfsensor zum Einwegreaktor: Die Single-Use-Technologie stellt ganz eigene Anforderungen an die Prozessanalytik –  Einwegbioreaktoren sind aus der Prozessindustrie nicht wegzudenken – aber was ist mit den Sensoren? Gerade wenn der Reaktor auf den Müll soll, werden ganz besondere Anforderungen an das Equipment gestellt.

Firmen zum Thema

Alles im Beutel – Einwegbioreaktoren sind längst mehr als nur eine Laboranwendung. Die Fertigung, Lagerung und Sterilisisation der Single-Use-Komponenten stellt aber erhebliche Anforederungen an die Prozessanalytik. Häufig ist es nötig, das Sensorkonzept ganz neu zu denken.
Alles im Beutel – Einwegbioreaktoren sind längst mehr als nur eine Laboranwendung. Die Fertigung, Lagerung und Sterilisisation der Single-Use-Komponenten stellt aber erhebliche Anforederungen an die Prozessanalytik. Häufig ist es nötig, das Sensorkonzept ganz neu zu denken.
(Bild: Sartorius; © nito - Fotolia)

Der Prozess aus der Tüte ist der Shootingstar der Biotech-Branche. Längst hat der Einwegbioreaktor eine gewaltige Bedeutung für die Produktion von High-Value-Produkten. Besonders bei tierischen Zellkulturlinien können vorsterilisierte Bags und Rührkessel ihre Trümpfe ausspielen. Dabei ist die Technologie nicht auf Batch-Prozesse beschränkt: Mit Perfusionsmodulen lassen sich auch kontinuierliche oder Fedbatch-Prozesse als Single-Use realisieren.

Dass der Einwegreaktor allerdings meist vorsterilisiert geliefert wird und daher nicht geöffnet werden kann bzw. am Ende des Prozesses komplett entsorgt wird, stellt an die Prozessanalytik erhebliche Anforderungen: Traditionelle Einbauten, Sonden und Fühler kommen für die Messung der Prozessparameter nicht infrage. Die Sensoren müssen also entweder bereits vor der Befüllung im Kulturbeutel eingebracht oder von der Außenseite mess- und ablesbar sein. Außerdem ist eine einfache und billige Konstruktion aller Einbauteile nötig, da auch die Mess- elemente nach erfolgter Kultivierung zusammen mit dem Reaktor entsorgt werden.

Bildergalerie
Bildergalerie mit 9 Bildern

Die Schnittstelle entscheidet

Obwohl derartige Verfahren in den letzten Jahren im Fokus der Entwicklung standen und vielfach Marktreife erreicht haben, sehen Branchenkenner noch erhebliches Entwicklungspotenzial. Daher hat sich die Biotech 2014, ein Symposium von Forschern und Anwenderbranchen unter Schirmherrschaft der Zurich University of Applied Sciences (ZHAW) das Thema Bioprozess-Analyse und Sensoren ganz oben auf die Agenda geschrieben. Zwei Tage lang diskutierte die Branche vom 4. bis 5. September 2014 im beschaulichen Wädenswil an den Ufern des Zürichsees die neusten Entwicklungen im Bereich der Online-Analytik.

„Bei Sensoren für Einwegbioreaktoren dreht sich alles um Interfaces“, erklärte Dr. Casper Demuth, der an der ZAHW die Fachstelle Mess- und Sensortechnik leitet. „Schnittstellen sind der Punkt, an dem sich Erfolg oder Misserfolg eines Konzepts entscheidet.“ Für die Branche hoffe er, dass die Konferenz in Wädenswil quasi als Schnittstelle zwischen Forschung und Anwendung dienen könne.

Immerhin bietet der Einwegreaktor der Biotech-Branche erhebliche Einsparmöglichkeiten: So kommt eine Studie aus dem Jahr 2008 zu dem Schluss, dass durch die konsequente Nutzung von Single-Use-Technologien 30 % Strom und fast 90 % an Wasser und Reinigungsmitteln gegenüber konventionellen Verfahren eingespart werden könnten.

Eine ganz neue Messtechnik

Doch was so einfach klingt, hat in Praxis erhebliche Tücken: Fertigungsbedingt müssen sämtliche Komponenten der Mess- und Regeltechnik, die in Kontakt mit dem Medium stehen, bereits bei der (trockenen) Produktion und Lagerung des Kulturbeutel eingebaut sein. Auch müssen sich Sensoren, Fühler und Anschlüsse problemlos mit dem Reaktor sterilisieren lassen. Die spätere Befüllung und das Ansetzen des Mediums machen zudem eine Kalibrierung vor der Benutzung schwierig bis unmöglich. Auf diese Weise muss bereits zum Zeitpunkt der Fertigung des Reaktorbeutels klar sein, welche Sensoren für welche Parameter eingebaut werden sollen – eine spätere Anpassung ist nur in Ausnahmefällen möglich.

All diese Anforderungen machen eine völlig neue und anders- artige Technik als die, die für herkömmliche Bioreaktoren verwendet wird, nötig. Trotzdem müssen Betriebsparameter wie Nährstoffversorgung, Temperatur, pH-Wert oder Sauerstoffgehalt des Mediums sicher bestimmt werden, um eine effiziente Produktion hochwertiger Pharmazeutika zu ermöglichen. Die Sensoren werden daher zur Schlüsseltechnologie für den Erfolg von Einwegbioreaktoren – ihr Einsatz aber erfordert die Entwicklung gänzlich neuer Verfahren und Technologien.

Drinnen oder draußen?

Bei Einsatz von Messverfahren für die biotechnologische Produktion in Single-Use-Kulturen muss primär zwischen invasiver Technologie (also Einbauten im Inneren des Kulturbeutels wie Sonden, Fühler oder Sensoren) und nicht-invasiven Technologien (Messungen von außen, z.B. mittels optischer Verfahren) unterschieden werden. Nicht-invasive Verfahren sind natürlich von den meisten Problemen mit Sterilisation und Entsorgung nicht betroffen und können daher auf höherwertige, wiederverwertbare Komponenten zurückgreifen. Denkbar und keineswegs selten sind natürlich auch Mischverfahren, die eine reaktive Komponente im Innern des Reaktors in Kombination mit einem optischen Sensor außerhalb des Beutels nutzen.

Wer einen Blick ins Innere des Einwegreaktors wagen möchte, kann dafür aus einer Reihe erprobter Verfahren schöpfen. Eine Technologie, die bereits am Markt etabliert ist, ist die pH-Messung mittels der eines reaktiven Farbplättchens im Reaktor. Da der Beutel trocken gefertigt und gelagert wird, können die üblichen gepufferten pH-Elektroden nicht benutzt werden. Daher wird auf ein nur wenige Millimeter großes Plättchen mit einer pH-sensitiven Farbe zurückgegriffen, das von einer schützenden, semi-permeablen Membran umgeben ist.

Dieses Plättchen verfärbt sich, ähnlich wie Indikatorpapier, bei sich änderndem pH-Wert – eine Reaktion, die sich von außerhalb des Beutels mittels eines Lasers erfassen lässt. Dadurch, dass der eigentliche Sensor außerhalb des Reaktors verbleibt, kombiniert dieses Verfahren eine Komponente im Bag mit den Vorteilen einer nicht-invasiven Messung.

Messen wie gedruckt

Nicht-invasive Messverfahren, insbesondere optische Messungen, sind naturgemäß gut für die Prozessanalytik in Einwegsystemen geeignet – doch lassen sich nicht alle Parameter optisch bestimmen. Deswegen nehmen die Forscher jetzt zunehmend elektrochemische Methoden ins Visier: In Zukunft könnten ionensensitive Sensoren zur Detektion des pH-Werts (aber auch zur Messung von Analyten wie NH4+, NO3- oder anderer Ionen) einfach per Siebdruck auf einen Plastikträger aufgedruckt werden. An einer entsprechenden Technologie arbeitet das Schweizer Forschungszentrum CSEM (Centre Suisse d’Electronique et de Microtechnique) – mit einigem Erfolg, wie die Verantwortlichen stolz verkündeten.

So stellten die Forscher in Zürich Einwegsensoren, deren Empfindlichkeit und Selektivität mit denen kommerzieller, ionenselektiver Elektroden vergleichbar ist, vor. Sie zeigten aber auch, welche Technologien nur darauf warten, den Sprung in die Industrie zu schaffen: Geht es nach dem CSEM, sollen in Zukunft enzymatische Reaktionen zur Grundlage der Prozessanalyse im Wegwerfreaktor werden. Dabei sollen aufgedruckte Enzyme mit Substraten im Reaktionsmedium reagieren und der resultierende Elektronenfluss im Nano-Ampere-Bereich gemessen werden. Ein solches Verfahren wäre z.B. zur Bestimmung des Glukose-, Glutamat- oder Laktatgehalts des Medium nützlich.

Alles aus einer Tüte

Als Vorgeschmack darauf wurden in Zürich elektrochemische und enzymatisch Messverfahren vorgestellt, die auf flexible Kunststoffträger aufgedruckt werden können. Eine derartige Kombination aus reaktiver Messung, preiswerten Materialien und einfacher, für die Massenproduktion geeigneter Herstellungsverfahren ist quasi das Nonplusultra der Einwegreaktor-Entwicklung. Und damit nicht genug: In Zukunft, erwartet Daniel Caminada vom CSEM, könnte auch der komplette Sensor schon bei der Fertigung des Bags direkt auf die Folie gedruckt werden – damit entfiele auch das lästige Einbauen. Dann käme wirklich der ganze Prozess aus einer Tüte.

* Der Autor ist Redakteur bei PROCESS

(ID:42949933)