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Prozessanalysentechnik So wird PAT der Schlüssel zum besseren Prozess

Autor / Redakteur: Christian Knopf, Axel Friese* / Anke Geipel-Kern

Prozessanalysentechnik durchdringt die Pharmaproduktion: Besseres Prozessverständnis, höhere Prozesssicherheit, und weniger Ausschuss – PAT-Techniken können das leisten und noch viel mehr.

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PAT-überwachte und -geregelte Prozesse sind das Herz der Konti­anlage Modcos.
PAT-überwachte und -geregelte Prozesse sind das Herz der Konti­anlage Modcos.
(Bild: Glatt, Grafik: Schäfer)

Seit sich im Jahr 2003 die amerikanische FDA entschieden hat, mehr Prozessanalysentechnik in die pharmazeutische Produktion zu bringen, hat sich eine Menge getan. Ziel der PAT-Initiative ist damals wie heute eine Optimierung der Arzneimittelproduktion und ein besseres Prozessverständnis.

Auf dem Markt gibt es mittlerweile ein großes Angebot von Technologien und Sensoren, die sich für entsprechende Anwendungen eignen. Generell unterscheidet die FDA-Initiative nicht die Art der Instrumentierung, solange anhand des Outputs Rückschlüsse auf kritische Qualitätsattribute gezogen werden können.

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Insofern sind die Grenzen zwischen Prozessanalysentechnik und „normaler“ Messtechnik durchaus fließend. Oft läuft eine einfache Produkttemperaturmessung bei einem Granulationsprozess schon unter dem PAT-Siegel. Aufwändigere optische Verfahren wie Raman oder NIR sind zwar in der Pharmaproduktion bekannt, allerdings halten solch komplexe Systeme relativ langsam Einzug in den Routineeinsatz in der Produktion.

Denn Implementierung, Methodenentwicklung und Validierung sind sehr aufwändig, weshalb die Investition für die PAT-Lösung auf viele Produktionsverantwortliche immer noch abschreckend wirkt.

Echtzeitmessung beschleunigt und spart Ressourcen

Doch langsam denken die Unternehmen um. Vor allem forschende und innovative Pharmaunternehmen erkennen den Nutzen von PAT-Instrumentierung und arbeiten intensiv an deren Einsätzen. Auf diese Weise ist NIR etwa, für einige Anwendungsfälle, wie beispielsweise die Mischerüberwachung mittlerweile akzeptierter Standard.

Auch deshalb ist in den letzten fünf Jahren bei Glatt Integrated Process Solutions die Zahl der Anfragen nach PAT-Lösungen deutlich gestiegen. Glatt ist Spezialist für integrierte Prozesslösungen zur Entwicklung, Veredelung und Herstellung pulverförmiger Feststoffe und begleitet seine Kunden entlang der gesamten Prozesskette. Dem Thema Prozessanalysentechnik widmet sich das Unternehmen bereits seit vielen Jahren.

Zu deutlich sind die Vorteile, die durch den Einsatz prozessanalytischer Methoden entstehen: besseres Prozessverständnis, höhere Prozesssicherheit, und reproduzierbare Produktqualität. Am prägnantesten ist die Echtzeitmessung: Zum einen können im Rahmen von Prozessentwicklung, Prozesstransfer und Prozessoptimierung Ressourcen gespart und die optimalen Prozessparameter schneller ermittelt werden, weil der Einfluss der Parametrierung durch die Anzeige direkt beobachtet werden kann. Viele Kunden nutzen PAT deshalb auch, um die statistische Versuchsplanung also, das von der FDA gewünschte Design of Experiments, zu optimieren.

Der Prozess profitiert immer von PAT-Techniken

Haupteinsatzgebiet von PAT ist momentan die Prozesskontrolle: Der Anlagenbediener kann während eines Produktionsprozesses durch die Echtzeitanzeige kritischer Qualitätsattribute rechtzeitig eingreifen und den Prozess retten, falls vordefinierte Grenzwerte überschritten werden. Schließlich kann PAT auch in Regelkreise eingebunden werden und beim Erreichen von produktspezifischen Zielgrößen bestimmte Prozessphasen einleiten. Dadurch kann der Betreiber eine reproduzierbare Produktqualität erzielen. Die Einbindung intelligenter erweiterter Prozessführungsstrategien wird durch Prozessanalytik überhaupt erst möglich. Um den Aufwand der Implementierung, Methodenentwicklung und Validierung auf der Seite des Anwenders zu reduzieren, arbeitet Glatt bei der Entwicklung prozessanalytischer Methoden mit spezialisierten Unternehmen zusammen. Dabei stellt Glatt mit den Partnern Innopharma Technology, Parsum, Sentronic und Tews Elektronik integrierte PAT-Lösungen zur Verfügung, die alle momentan geforderten Anforderungen der Feststoffproduktion abdecken: Bestimmung und Anzeige von Produktfeuchte, Partikelgröße und -verteilung sowie die chemische Zusammensetzung und Konzen­tration von Arzneimittelmischungen, um beispielsweise die Mischgüte zu bestimmen.

  • Von Innopharma Technology stammt ein Direct-Imaging-System zur zerstörungsfreien Messung trockener und feuchter Granulate nach Partikelgröße und deren Verteilung in Echtzeit.
  • Partikelmesstechnikspezialist Parsum hat die Sonde IPP 80 entwickelt, um die Partikelgrößenverteilung von Pulvern, Pellets oder Granulaten in pharmazeutischen Prozessen zu messen.
  • Die Spektroskopie wird durch die diffuse Nahinfrarot-Reflexionsspektroskopie von Sentronic abgedeckt, die im Laufe der Jahre für Systemlösungen in der Pharmaindustrie kontinuierlich optimiert wurde.
  • Ein mikrowellenbasiertes System von Tews Elektronik zur Echtzeitüberwachung im Prozess misst kontinuierlich Oberflächen- und Kernfeuchte von Partikeln und Granulat, unabhängig von der variierenden Partikelgröße, Farbe oder Dichte. Genaue Messergebnisse liegen innerhalb von Millisekunden vor.

Wann lohnt sich PAT am meisten?

Vor allem bei Mischprozessen ist die Überwachung der Mischgüte (Blend Uniformity) interessant: Wann ist die optimale Durchmischung erreicht oder treten eventuell sogar unerwünschte Entmischungseffekte auf? Bei Prozessen wie Granulation, Coating oder Pelletisierung ist die Korngröße und Korngrößenverteilung von großer Bedeutung.

Gerade beim Coating in der Wirbelschicht ist die Veränderung der Partikelgröße ein wichtiger PAT-Parameter, da das Lösungsverhalten des Wirkstoffs direkt mit der Partikelgröße korreliert. Bei Trocknungsprozessen ist die Restfeuchte des Produktes maßgebend für den Endzeitpunkt und Abschaltung des Prozesses.

Und bei kontinuierlichen Prozessen ist der Einsatz von PAT in zweierlei Hinsicht wichtig: als Kontrolle, um über die lange Prozessdauer eine gleichbleibende Produktqualität sicherzustellen und um „Out-of-Spec“-Material rechtzeitig auszuschleusen.

Praxiseinsätze wie die Partikelgrößenmessung bei einem Coatingprozess oder die Restfeuchtemessung bei einem Rotorprozess belegen die Vorteile, die durch die Echtzeitmessung entstehen.

Geschlossene Regelkreise

In vollem Umfang profitieren Betreiber jedoch erst dann aus der PAT-Instrumentierung, wenn Steuerungsregelkreise geschlossen werden. Bei Glatts kontinuierlichem Prozesssystem Modcos wurde die PAT-Integration in das speziell dafür konzeptionierte Softwaresystem Glatt View Conti während der Entwicklung bereits eingeplant.

Gerade bei kontinuierlich arbeitenden Systemen ist die Nachverfolgbarkeit des Produktes durch das System (Stichwort Traceability) wichtig. Durch den gezielten Einsatz von PAT nach kritischen Prozessschritten kann „Out-of-Spec“-Material detektiert, virtuell durch die nachgeschalteten Prozesse nachverfolgt und am Ende der Prozesslinie ausgeschleust werden.

Fazit: PAT-Tools verringern Ausschuss, verkürzen Prozesszeiten und ermöglichen eine reproduzierbare Produktqualität. Weiterhin reduziert der frühe PAT-Einsatz in der Produkt- und Prozessentwicklung sowie im Transfer den materiellen und zeitlichen Aufwand, der mit diesen Entwicklungsphasen verbunden ist. PAT trägt auch dazu bei, den Grad der Automation zu erhöhen und reduziert das Risiko möglicher Bedienfehler. Und schließlich ermöglicht Prozessanalysentechnik Real Time Release und bereitet damit den Weg zur automatisierten Chargenfreigabe.

Zwei Fragen an den PAT-Experten Christian Knopf

(Bild: Glatt)

? Herr Knopf, wie unterscheidet sich die PAT-Instrumentierung eines Batch-Prozesses im Vergleich zum Konti-Prozess?

Christian Knopf: In beiden Fällen kann PAT zur Prozesskontrolle und Überwachung dienen. Bei Batchprozessen kann PAT eingesetzt werden, um bestimmte Prozessphasen einzuleiten bzw. deren Endpunkte zu bestimmen. Wenn z.B. bei einem Trocknungsprozess eine definierte Restfeuchte erreicht wird, kann diese Information als Abschaltkriterium für den Trockner eingesetzt werden.

? Bei kontinuierlichen Prozessen geht es also eher um die Produktqualität?

Knopf: Bei Konti-Prozessen will und muss der Betreiber zu jeder Zeit sicher sein, dass die Produktqualität immer gleich ist. Bei kontinuierlichen Prozessen wird PAT idealerweise inline, d.h. im Produktstrom, eingesetzt, weshalb die Sonden ohne Reinigung u.U. mehrere Wochen laufen müssen. Konzepte zur Selbstüberwachung sind also notwendig. Produkt- und Prozessinformationen können bei Konti-Prozessen an mehreren sog. Checkpoints ermittelt werden, d.h die Informationsabdeckung des gemessenen Produktes ist sehr hoch. Abhängig davon welche Informationen qualitätsentscheidend sind, können gezielt PAT-Systeme eingesetzt werden.

* * C. Knopf ist PAT-Experte und A. Friese Leiter Marketing bei Glatt, Binzen. Kontakt: Tel. +49-7621-664-348

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