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Störungsfrei sondieren Spektroskopie zur Prozessoptimierung

Autor / Redakteur: Giusi Mondelli* / Christian Lüttmann

Das Homogenisieren von Feststoffen ist u.a. bei der Medikamentenproduktion relevant, wo die Wirkstoffe gleichmäßig in den einzelnen Tabletten verteilt sein müssen. Doch wie lässt sich der Zeitpunkt der vollständigen Homogenisierung bestimmen und der Mischprozess optimieren? Hier eignen sich Infrarotsonden und die statistische Versuchsplanung.

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Abb.1: Der Cyclops-Tumbler ist ein Mischer für industrielle Anwendungen.
Abb.1: Der Cyclops-Tumbler ist ein Mischer für industrielle Anwendungen.
(Bild: IMA)

In der Pharmazie stellt Mischen ein zentrales Verfahren bei der Herstellung von Tabletten, Kapseln und anderen festen Verabreichungsformen dar, den so genannten OSDs, kurz für Oral Solid Dosages. Daher ist es enorm wichtig, dass die fertige Mischung der Komponenten homogen ist. Nur so ist gewährleistet, dass jede einzelne Tablette die exakten Wirkstoffmengen enthält und die orale Einnahme der Pillen gemäß Packungsbeilage sicher für den Verbraucher ist.

Damit die Medikamente von höchstmöglicher Qualität sind, gibt die Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten FDA-Richtlinien vor, wie der Herstellungsprozess von OSDs zu überwachen ist. Demnach muss der Mischvorgang über den zeitlichen Verlauf hin analysiert und abschließend bewertet werden – und zwar ohne dabei den Mischvorgang direkt zu beeinflussen. Dazu eignet sich ein nicht-invasiver Ansatz der Prozessüberwachung, also eine Methode, die ohne direkten Kontakt mit dem Mischgut auskommt. Die Methode muss weiterhin eine kontinuierliche Datenerfassung erlauben. Nur so können ausreichend Messwerte gesammelt werden, um die gesamte Produktionscharge repräsentativ abzubilden.

Online-Analyse mittels NIR-Sonde

Leistungsfähige Process Analytical Technology (PAT) erfüllt die oben genannten Voraussetzungen. Dabei wird der zeitliche Verlauf eines NIR-Signals (Nahinfrarot-Signal von 900 bis 1650 nm) erfasst und ausgewertet. In den Experimenten der im weiteren Verlauf beschriebenen Fallstudie wurde die Variation der Signalschwankung, gemessen als Standardabweichung, über die Zeit verfolgt. Dabei wurde die so genannte Moving Block Standard Deviation (MBSD) verwendet: Ein Algorithmus, mit dem sich die Standardabweichung von kontinuierlich erfassten Daten als Messkurve aufzeichnen lässt. Mithilfe der online implementierten NIR-Technologie wurde dann die Homogenität in der Mischung während der Fertigung fortlaufend gemessen.

Um sowohl die Kritischen Qualitätsattribute (CQAs) von Rohstoffen als auch die Kritischen Prozessparameter (CPPs) bei der OSD-Produktion zu bewerten, wurde eine Studie mit einem Tumbler-Mischer „Cyclops Lab“ im Labormaßstab durchgeführt – in diesem Fall mit einem 15-Liter-Behälter. Das experimentelle Vorgehen wurde mithilfe der statistischen Versuchsplanung (kurz DoE für Design of Experiments) festgelegt.

Statistische Versuchsplanung zur Prozessoptimierung

Ein strukturiertes Verfahren der Prozessoptimierung ist die statistische Versuchsplanung. Dabei werden zunächst die zu prüfenden Prozessparameter festgelegt. Anschließend werden Experimente durchgeführt, wobei stets ein Parameter geändert wird, während die anderen konstant bleiben. So lässt sich experimentell der Einfluss der einzelnen Parameter auf den bestehenden Prozess ermitteln. Mit einem faktoriellen Versuchsplan kann die Zahl der benötigten Experimente zudem reduziert werden, weil pro Versuchsreihe mehrere Parameter gleichzeitig variiert werden, statt nur ein Faktor pro Versuchsreihe wie bei klassischen Ansätzen.

Im folgenden Anwendungsbeispiel wurde eine Placebo-Formulierung bekannter Zusammensetzung analysiert, die Riboflavin-Pulver statt des eigentlichen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes enthielt. Ein drahtloses Inline-NIR-Spektrometer „MicroNIR PAT-W“ von Viavi Solutions wurde auf einem „Cyclops Lab“-Labormischer von IMA installiert. Die Fallstudie sollte den Endpunkt des Mischvorgangs mithilfe chemometrischer Strategien online und zerstörungsfrei bestimmen. Der Endpunkt entspricht dabei dem Zeitpunkt, an dem die Mischung die geforderte Homogenität erreicht hat.

Tabelle 1: Verwendete Parameter für die Statistische Versuchsplanung. Der Würfel verdeutlicht die 27 verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten der Parameter I, II und III.
Tabelle 1: Verwendete Parameter für die Statistische Versuchsplanung. Der Würfel verdeutlicht die 27 verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten der Parameter I, II und III.
(Bild: The Unscrambler for IMA Active)

Zunächst wurde untersucht, wie sich die Teilchengröße der verwendeten mikrokristallinen Cellulose (MCC) sowie die kritischen Faktoren Behälterfüllung, Rotationsgeschwindigkeit und Mischzeit auf den Mischvorgang auswirken. Für die Teilchengröße wurden zwei Einstellungen untersucht, für die kritischen Faktoren jeweils drei Einstellungen (Min Level, Central Point und Max Level). Durch Kombination der Einstellungen, inklusive vier Reproduktionsversuchen der Central Points, ergaben sich so insgesamt 58 Experimente. Eine Übersicht der verwendeten Parameter ist in Tabelle 1 dargestellt.

Mit diesem Vorgehen ist es möglich, nicht nur den Einfluss der einzelnen Faktoren auf den Mischprozess aufzuklären, sondern auch die Wechselwirkung zwischen den untersuchten Faktoren. Somit erlaubt die multivariate Versuchsplanung es, die Dynamik von Mischprozessen besser zu verstehen.

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Wie die Fließfähigkeit der Mischung beeinflusst wird

Abb.2: MBSD-Profil für Cellulosepartikel der Größe 50 µm (PH101) und 100 µm (PH102) bei festen Prozessparametern
Abb.2: MBSD-Profil für Cellulosepartikel der Größe 50 µm (PH101) und 100 µm (PH102) bei festen Prozessparametern
(Bild: The Unscrambler for IMA Active)

Nachdem die Experimente abgeschlossen waren, wurde eine Trend­analyse durchgeführt. Als Grundlage dienten die mittels NIR-Sensoren aufgenommenen Spektren und das daraus generierte MBSD-Profil. Die Ergebnisse dieser Datenverarbeitung wurden zusammen mit den statistischen Daten von drei untersuchten Messgrößen ausgewertet, nämlich Gleichmäßigkeit des Riboflavingehalts (mittlere Konzentration und relative Standardabweichung), Dichte des Schüttguts (Schüttdichte und Stampfdichte) und Fließfähigkeitsindex der Probe (Carr-Index). Dabei zeigte sich, dass die physikalischen Eigenschaften der Rohstoffe die Fließfähigkeit der Mischung stark beeinflussen. Wie zu erwarten war, verhalten sich Mischungen mit unterschiedlicher Partikelgrößen­verteilung beim Mischvorgang deutlich verschieden (s. Abb. 2), während der experimentelle Aufbau bzw. die Gerätekonfiguration hauptsächlich die Gleichmäßigkeit der Mischung beeinflusst.

Bildergalerie

Bei allen Experimenten stellten die Tester fest, dass höhere Rotationsgeschwindigkeiten und längere Mischzeiten zu einem glatteren MBSD-Profil führen (s. Abb. 3, Bildergalerie). Dieses Verhalten zeigte sich bei der maximalen Behälterfüllung für die weniger fließfähige Mischung – Cellulose 50 µm – und bei der mittleren Behälterfüllung für die fließfähigere Mischung – Cellulose 100 µm. Nasschemische Analysen hinsichtlich der Gleichmäßigkeit des Riboflavingehalts stützten diese Beobachtungen. Insgesamt konnte dank des leistungsstarken NIR-Sensors eine zuverlässige Charakterisierung des Mischprozesses gemacht werden, ohne das untersuchte System dabei zu stören.

Als nächstes soll eine erste Scale-up-Stufe die bisher durchgeführte Studie fortführen, wobei ebenfalls ein NIR-Sensor eingesetzt werden kann, da dieser für alle Behältergrößen kompatibel ist. In den weiteren Messungen soll verifiziert werden, ob sich mithilfe der nichtinvasiven Messmethode ein korreliertes Mischungsprofil aufzeichnen lässt und eine zuverlässige Produktcharakterisierung auch im größeren Maßstab während des Prozesses möglich ist.

Der Cyclops Lab als Beispiel-Mischer

In der zuvor beschriebenen Fallstudie kam ein Bin-Tumbler von IMA Active zum Einsatz: Der Cyclops Lab, der für die Produktion von Kleinserien (bis zu 20 Liter) sowie für Forschungs- und Entwicklungsanwendungen designt wurde. Der Labor-Tumbler soll für minimale Belastung und einfache Bewegung im Verarbeitungsbereich sorgen. Zur In-Line-Überwachung des Mischvorgangs kann der Pulverbehälter an ein NIR-Spektrometer angekoppelt werden, wie für die Studie geschehen.

Neben der Laborvariante bietet IMA drei weitere Modelle des Mischers, die sich je nach Fassungsvermögen der Standardbehälter unterscheiden: Cyclops Mini (bis 250 Liter), Cyclops Midi (bis 600 Liter) und Cyclops Maxi (bis 2 000 Liter). Der Tumbler kann durch die Wand in­stalliert werden, um die GMP-Konfiguration auf höchster Ebene zu ermöglichen und im Verarbeitungsbereich Platz zu sparen. Er eignet sich zum Mischen und Homogenisieren von Pulvern und Granulaten für die pharmazeutische, Lebensmittel- und chemische Industrie.

* G. Mondelli, IMA Active, 40064 Ozzano dell'Emilia/Italien

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