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Spice Strukturaufklärung synthetischer Wirkstoffe in Spice

Autor / Redakteur: Volker Auwärter* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Anfang 2009 wurden mehrere synthetische Cannabinoide dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. Sie wurden zuvor als undeklarierte Zusätze in der Modedroge „Spice“ und ähnlichen Produkten identifiziert. Lesen Sie hier, warum sich die Suche nach den Wirkstoffen so schwierig gestaltete.

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1 Räucherwerk oder Modedroge? Die Palette verdächtiger Produkte wächst weiter. (Bilder: Institut für Rechtsmedizin, Uniklinik Freiburg)
1 Räucherwerk oder Modedroge? Die Palette verdächtiger Produkte wächst weiter. (Bilder: Institut für Rechtsmedizin, Uniklinik Freiburg)
( Archiv: Vogel Business Media )

Bereits seit 2004 waren Produkte unter dem Namen „Spice“ in vielen europäischen Ländern erhältlich. Während sie in den ersten Jahren lediglich in Insider-Kreisen bekannt waren, begann ab 2006 der Vertrieb über Internetshops, in denen sie meist als Räucherwerk angeboten wurden. Tatsächlich dienen sie als natürlicher Cannabisersatz und wirken nach ihrem Konsum (Rauchen) auch entsprechend. Unter den deklarierten Inhaltsstoffen befinden sich u.a. Pflanzen, denen cannabisähnliche Wirkungen nachgesagt werden. Neben diesen Pflanzen, die grundsätzlich als Erklärung für die Wirkung in Frage kommen konnten, wurden im Internet auch Gerüchte über den Zusatz synthetischer Wirkstoffe laut, andere Fachleute hielten einen Placebo-Effekt für möglich. Die leichte Verfügbarkeit und die Straffreiheit von Besitz und Konsum dieser Produkte führten in Verbindung mit einer intensiven Medienberichterstattung im letzten Jahr zu einem sprunghaften Anstieg der Verkaufszahlen und einer starken Verbreitung dieser Drogen, vor allem unter Jugendlichen.

Analytische Untersuchungen zuerst ohne Ergebnis

Am Institut für Rechtsmedizin des Universitätsklinikums Freiburg wurden einige Spice-Produkte über Internetshops bestellt und im Labor untersucht. Bei ersten Übersichtsanalysen der ethanolischen Spice-Extrakte mit GC-MS waren unter Nutzung der gängigen Spektrenbibliotheken neben Vitamin E (alpha-, beta- und gamma-Tocopherol), Ethylvanillin und einigen Phytosterolen keine weiteren Substanzen zu identifizieren. Insbesondere waren weder die Alkaloide, die – soweit bekannt – als Bestandteile der deklarierten Pflanzen erwartet werden konnten, noch delta 9-Tetrahydrocannabinol (THC), der Hauptwirkstoff der Cannabispflanze, nachweisbar. Wie bei einer komplexen Mischung pflanzlichen Ursprungs zu erwarten, konnten allerdings nicht alle Signale im Chromatogramm einer chemischen Struktur zugeordnet werden (s. Abb. 2).

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Ein am Institut durchgeführter Selbstversuch, bei dem zwei Probanden rund 0,3 g Spice geraucht haben, zeigte eindrücklich, dass es sich bei diesem Produkt keinesfalls um ein Placebo handelt. Bereits wenige Minuten nach Konsumende traten die ersten körperlichen Wirkungen in Form stark geröteter Bindehäute, einer sprunghaften Verdopplung der Pulsfrequenz und extremer Mundtrockenheit ein. Auch Konzentrationsstörungen und leichte Wahrnehmungsveränderungen wurden beobachtet. Insgesamt glichen die festgestellten Symptome einer milden Cannabisintoxikation, wobei die Wirkung etwa sechs Stunden anhielt. Nach diesem Versuch war aus unserer Sicht klar, dass nicht die pflanzlichen Bestandteile für die Wirkung verantwortlich sein können.

Hinweis auf synthetische Cannabinoide bestätigt

In Zusammenarbeit mit dem Bundeskriminalamt wurden die Bemühungen, den Wirkstoff zu identifizieren, intensiviert. Bei erneuter Analyse des GC-MS-Datenfiles fielen nun zwei Signale auf, die nahezu identische Massenspektren zeigten (sie unterschieden sich lediglich in den relativen Intensitäten der Fragmentionen). Aufgrund der chromatographischen Trennung auf einer nicht chiralen GC-Säule konnte dies als Hinweis auf das Vorliegen einer synthetischen Verbindung in Form eines Diastereomerenpaares gedeutet werden. Auch Dünnschichtchromatogramme, die von verschiedenen Spice-Sorten angefertigt wurden, zeigten, dass zwischen dem Preis der Mischung und dem Gehalt an der fraglichen Substanz eine Korrelation bestand (s. Abb. 3). Untersuchungen mittels HPLC-DAD ergaben ein UV-Spektrum, das auf einen phenolischen Chromophor schließen ließ, der Wasserverlust bei der GC-MS-Fragmentierung deutete auf eine zusätzliche aliphatische Hydroxylfunktion hin. Aus der Messung der exakten Masse ergab sich schließlich die Summenformel C22H36O2, woraus sich fünf Doppelbindungsäquivalente ergaben. NMR-Experimente, die nach Aufreinigung eines Spice-Extraktes an einer präparativen Kieselgelsäule durchgeführt wurden, ließen auf das Substitutionsmuster am Aromaten schließen (1H-NMR) und ergaben zusätzliche Informationen über das Kohlenstoffgerüst der Substanz (13C-NMR). Durch Kombination dieser Strukturinformationen ergab sich die Struktur des C8-Homologen von CP-47,497 (vgl. Kasten), wobei die absolute Position der aliphatischen Hydroxylgruppe und die Stereochemie erst nach Vergleich mit publizierten NMR-Daten [3] eindeutig zugeordnet werden konnte.

Es handelt sich um ein nicht-klassisches Cannabinoid, das in den 80er Jahren von Forschern der Firma Pfizer entwickelt wurde, seitdem aber kaum mehr Beachtung gefunden hatte. Dies erklärt auch die Tatsache, dass die Substanz in keiner Spektrenbibliothek vorhanden war.

Eine weitere Wirksubstanz wurde etwa zur gleichen Zeit von einem Frankfurter Pharmaunternehmen identifiziert, und zwar das Aminoalkylindol JWH-018, das in den 90er Jahren in der Arbeitsgruppe um John Walker Huffman an der Clemson University in South Carolina synthetisiert wurde. Dieser Wirkstoff zeigt wie CP-47,497-C8 bereits bei vergleichsweise niedriger Dosierung ausgeprägte cannabisartige Wirkungen.

Verbot wegen zu erwartender Folgeschäden

Während in einigen Spice-Varianten beide Wirkstoffe auftraten, konnte in anderen Mischungen nur JWH-018, in weiteren dagegen nur das C8-Homologe von CP-47,497 nachgewiesen werden. In den USA wurde Anfang 2009 Spice beschlagnahmt, dem darüber hinaus anscheinend das extrem potente klassische synthetische Cannabinoid HU-210 zugesetzt worden war.

Relativ schnell nach der Eilunterstellung von JWH-018 sowie der vier pharmakologisch aktiven Homologen der CP-47,497-Serie unter das Betäubungsmittelgesetz, erschienen die ersten Produkte auf dem Markt, die das Aminoalkylindol JWH-073 enthielten. JWH-073 ähnelt strukturell sehr dem Wirkstoff JWH-018 und wirkt ebenfalls cannabimimetisch. Auch Produkte ohne Zusatz synthetischer Wirkstoffe wurden nun verstärkt angeboten.

Da der Zusatz der synthetischen Substanzen von außen nicht erkennbar ist und auch die Menge der aufgebrachten Substanzen von Produkt zu Produkt, aber auch von Charge zu Charge erheblich schwanken kann, stellen diese Produkte für den Konsumenten in mehrfacher Hinsicht ein unkalkulierbares Gesundheitsrisiko dar:

  • Über die (akute und Langzeit-) Toxizität dieser synthetischen Cannabisrezeptor-Agonisten ist bisher nur sehr wenig bekannt.
  • Einige Vertreter der synthetischen Cannabinoide wirken als volle Agonisten an den Cannabisrezeptoren und können daher im Gegensatz zu THC, das lediglich als Teil-agonist wirkt, bei Überdosierung möglicherweise zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.
  • Auch eine karzinogene Wirkung kommt in Betracht.

Inzwischen stehen auch Nachweisverfahren für die Hauptwirkstoffe bereit, mittels derer eine akute Intoxikation in Blutproben nachgewiesen werden kann.

Projekt zur Weiterentwicklung der analytischen Techniken

Im Rahmen eines EU-Projekts sollen die bioanalytischen Methoden weiterentwickelt und Studien zur Toxizität dieser Substanzen an Zell- und Tiermodellen durchgeführt werden. Parallel werden im Sinne eines Monitorings die auf dem Markt befindlichen Mischungen sowie neu auftretende Ersatzprodukte zeitnah untersucht. Mit dem Auftreten weiterer Designer-Cannabinoide wird aufgrund der Vielzahl verfügbarer Cannabisrezeptoragonisten gerechnet. Auch Schnellnachweisverfahren für kriminaltechnische Untersuchungen unter Einsatz von Dünnschichtchromatographie (DC) und Ionen-Mobilitäts-Spektrometrie (IMS) sollen weiterentwickelt werden.

Literatur

[1] Auwärter V, Dresen S, Weinmann W, Müller M, Pütz M, Ferreirós N: ‚Spice‘ and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? J Mass Spectrom. 44 (2009) 832-837

[2] Weissman A, Milne GM, Melvin LS Jr. Cannabimimetic activity from CP-47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol. J Pharmacol Exp Ther. 223 (1982) 516-523

[3] Xie XQ, Pavlopoulos S, DiMeglio CM, Makriyannis A. Conformational studies on a diastereoisomeric pair of tricyclic nonclassical cannabinoids by NMR spectroscopy and computer molecular modeling. J Med Chem. 41 (1998) 167-174

[4] Wiley JL, Compton DR, Dai D, Lainton JA, Phillips M, Huffman JW, Martin BR: Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther. 285 (1998) 995-1004

*Universitätsklinikum Freiburg, Institut für Rechtsmedizin, 79104 Freiburg

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