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Biostrukturen Strukturforschung mithilfe NMR und Viskosimetrie

| Autor / Redakteur: Stephan Schwarzinger*,** und Paul Rösch* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Die gezielte Entwicklung neuer Wirkstoffe setzt die genaue Kenntnis medizinischer Abläufe auf molekularer Ebene voraus, die wiederum hochaufgelöste räumliche Strukturen der beteiligten funktionalen bio-makromolekularen Komplexe erfordert.

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Abb. 1: Mit dem modularen Mikroviskosimeter Lovis 2000 M werden an der Universität Bayreuth Proteine und andere Bio-Makromoleküle untersucht.
Abb. 1: Mit dem modularen Mikroviskosimeter Lovis 2000 M werden an der Universität Bayreuth Proteine und andere Bio-Makromoleküle untersucht.
(Bild: Anton Paar)

Die Bestimmung biomedizinischer Komplexstrukturen bedarf modernster Messgeräte wie beispielsweise NMR-Spektrometer bei höchsten Feldern. Diese leistungsfähigen Geräte eröffnen neben erweiterten Möglichkeiten des strukturbiologischen Einsatzes auch neue Perspektiven der Analytik in vielen anderen Anwendungsbereichen, etwa der allgemeinen Lebensmittelanalytik oder der Prozess- und Endkontrolle pharmazeutischer Produkte. Analoges gilt für die Viskosimetrie, wo eine verbesserte Leistung neue Anwendungen zur Charakterisierung von Bio-Makromolekülen erlaubt.

Bio-Makromoleküle per NMR analysieren

Die magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) ist die wichtigste Methode zur Untersuchung von räumlichen Strukturen und Strukturänderungen von Bio-Makromolekülen in Lösung auf atomarer Ebene wie beispielsweise des Transkriptionskomplexes oder des Prion-Proteins. Die resultierenden Strukturen bilden den Ausgangspunkt für das Verständnis grundlegender biologischer Prozesse von zentraler medizinischer Bedeutung. So ist etwa in Anbetracht der stetig steigenden Zahl resistenter Keime das exakte mechanistische Verständnis der bakteriellen Transkription, bei der eine Vielzahl von Proteinen und Nukleinsäuren in hochregulierter Weise zusammenwirken, unabdingbar für die gezielte Entwicklung neuer Antibiotika [1-3].

Beim Prion-Protein, welches durch eine Konformationsänderung – ähnlich der des die Alzheimer’sche Krankheit auslösenden Aß-Peptides – infektiös wird und neurodegenerative Erkrankungen (Amyloidosen) auslöst, muss der genaue Ablauf der Konformationsänderung bekannt sein, um gezielt Medikamente gegen diese immer letal verlaufenden Krankheiten zu finden [4].

Am Forschungszentrum für Bio-Makromoleküle (FZ BIOmac) der Universität Bayreuth werden neben anderen Projekten, etwa der Erforschung der molekularen Ursachen von Allergien, auch diese Themenkreise eingehend untersucht.

Dabei hat sich gezeigt, dass für ein umfassendes Verständnis biologischer Vorgänge in vielen Fällen das Betrachten isolierter Proteinstrukturen nicht ausreichend ist. Vielmehr müssen Bio-Makromoleküle im Kontext ihrer übergeordneten funktionellen Einheiten analysiert werden. Für die Suche nach neuen Antibiotika und nach Wirkstoffen gegen Amyloidosen bedeutet dies NMR-Studien an Systemen von mehreren 10-kDa. Die dadurch steigenden Anforderungen an Auflösung und Empfindlichkeit erfordern NMR-Spektrometer mit immer höheren Feldstärken.

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