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SOFTWARE & LIMS Volle Steuerung von Chromatographiegeräten - eine Herausforderung?

Autor / Redakteur: MORITZ WINTER* UND ERIK JUNIUS** / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Nachdem die pharmazeutische Industrie größtenteils die Umstellung ihrer Computersysteme auf moderne 32-bit-Betriebssysteme abgeschlossen hat, und in vielen Pharmaunternehmen auch die dringendsten Probleme mit 21 CFR Part 11 geklärt sind, gibt es einen neuen Schwerpunkt im Bereich der analytischen Abteilungen: die Überprüfung der Effizienz von Geschäftsabläufen.

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Abb.1: Bei einer durchdachten Software-Steuerung des Labors gehören solche Papierberge der Vergangenheit an.
Abb.1: Bei einer durchdachten Software-Steuerung des Labors gehören solche Papierberge der Vergangenheit an.
( Archiv: Vogel Business Media )

Nachdem die pharmazeutische Industrie größtenteils die Umstellung ihrer Computersysteme auf moderne 32-bit-Betriebssysteme abgeschlossen hat, und in vielen Pharmaunternehmen auch die dringendsten Probleme mit 21 CFR Part 11 geklärt sind, gibt es einen neuen Schwerpunkt im Bereich der analytischen Abteilungen: die Überprüfung der Effizienz von Geschäftsabläufen.

Im analytischen Labor von heute kann eine Effizienzsteigerung u.a. durch die Implementierung einer integrierten, vernetzten Chromatographiesoftwarelösung verfolgt werden. Kernargumente für diesen Ansatz sind effizientere Auswertung und Ausgabe der Laborergebnisse sowie Vermeidung von Fehlern bei manueller Übertragung von Werten. In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurde der chromatographische Prozess in vielen Firmen auf Computersysteme übertragen. Diese Einzelplatzlösungen zur Steuerung der Chromatographiesysteme und Berechnung der Ergebnisse breiteten sich mit der Verfügbarkeit von leistungsfähiger und bezahlbarer Computertechnologie schnell aus.

Weil diese Systeme üblicherweise vom Budget der analytischen Labors finanziert wurden, wurde die Entscheidung für das anzuschaffende Chromatographiesoftwarepaket vom Laborleiter oder vom Leiter der Analytischen Abteilung getroffen, wobei fast immer die Auswahl der Software durch die vorhandenen Geräte beeinflusst wurde. Da die Auswahl diese Chromatographiedatensysteme (CDS) in den meisten Fällen aufgrund der Geräteperformance für bestimmte Applikationen getroffen wurde, wurde das Datensystem eher als Zubehör mitbeschafft, und nicht im Rahmen eines globaleren strategischen Ansatzes gewählt.

Die IT-Abteilungen wurden oft auch nicht involviert oder sogar mit Absicht außer Betracht gelassen, weil es vor allem darum ging, ein analytisches Gerät mit der besten Leistungsfähigkeit für die betreffende Anwendung zu finden, bevorzugt auch von einem Lieferanten, der vertrauenswürdig war, eine gute Serviceorganisation hatte und vom Preis in das zur Verfügung stehende Budget passte. Deswegen findet man in der Regel viele verschiedene CDS in einem Labor, oft auf Basis von Einzelplatzrechnern - anstelle einer wirklich strategischen Implementierung, die an den Arbeitsablauf des ganzen Labors angepasst ist.

21 CFR Part 11 fordert strategischen Ansatz

Im Rahmen der 21 CFR Part 11 Problematik haben sich sowohl höhere Managementebenen als auch die IT intensiv mit den vorhandenen Automatisierungssystemen beschäftigt. Bei der Analyse der Prozesskontrollschritte wurde klar, dass die Chromatographie für viele Unternehmen einer der wichtigsten Schritte in der Qualitätskontrolle ist, der bei eventuellen Problemen im Rahmen eines Audits die ganze Kette der Qualitätskontrolle zum Scheitern bringen kann. Hierdurch ist die Auswahl dieser Systeme nicht mehr an den bevorzugten Gerätelieferanten gebunden, sondern muss von einem strategischeren Ansatz aus gesehen werden. Zu dieser Sichtweise trägt sicher auch der Faktor bei, dass solche Systeme wegen der strategischen Bedeutung immer mehr auf höheren Managementebenen bewilligt werden. Die Entscheidung wird so anhand des besten Geschäftsablaufes getroffen, statt nur auf den Preis fokussiert zu sein. Der Prozess, ein neues zentral vernetztes CDS auszuwählen, beginnt immer mit der Erstellung schriftlicher Benutzeranforderungen.

Diese Benutzeranforderungen („User Requirement Specifications“, URS) werden von Fachleuten geschrieben, die sich mit dem Arbeitsablauf im Labor genau auskennen und stellen einen wichtigen Leitfaden im gesamten Entscheidungs- und Testzyklus dar. Diese Teams werden meistens mit Experten aus anderen Bereichen wie IT und Qualitätskontrolle ergänzt. IT-Experten sind für die vernünftige Systemauswahl und Integration des Systems in die vorhandene Netzwerk- und Softwareumgebung wichtig, kennen aber logischerweise den Markt für Chromatographiesysteme nicht so gut wie den für allgemein verwendbare Software. Häufig wird der Ablauf der Systemimplementierung so geplant, wie beispielsweise bei kaufmännischen Programmen: ein CDS wird ausgewählt, das die Laborgeräte steuert und automatisch die Ergebnisse erzeugt, nachdem die Analyse beendet ist. Wenn das System dann angeschafft wurde, werden einfach die benötigten Methoden für die Routine implementiert und eingefroren, nachdem sie validiert worden sind, genau wie in vielen anderen unternehmensweiten Implementierungen wie ERP („Enterprise Resource Planning“).

Wenn ein spezieller Bericht gebraucht wird, fragt man einfach bei der IT nach, jemand entwirft den Report und der Endanwender benutzt ihn immer und immer wieder. Wer schon einmal in einem Chromatographielabor gearbeitet hat, weiß, dass der Ablauf in der Chromatographie sich nicht so genau festlegen lässt wie im oben genannten Beispiel. Es werden zum einen viele Schritte gebraucht, bis alle notwendigen Berechnungen in das System eingeflossen sind, zum anderen sind die verwendeten Reports meistens das Ergebnis vieler kleiner Verbesserungen, die auch nur vom labornahen Personal richtig erstellt werden können. Möglichst große Flexibilität bei der Gestaltung der Berichte, auch nach der Installation und ersten Einrichtung, ist daher eine Kernforderung an ein modernes CDS. Natürlich möchte man volle Gerätesteuerung, weil dadurch die Notwendigkeit entfällt, Informationen wie Messparameter mehrmals einzugeben, sowohl im CDS wie auch am Gerät.

Nach Validierung der Installation entfällt auch die Fehlerquelle der manuellen Eingabe und somit die Notwendigkeit, eingegebene Werte nochmals zu überprüfen. Zur Steuerung von Chromatographiegeräten werden einige verschiedene Protokolle verwendet, von RS-232 über IEEE-488 bis zu TCP/IP. Die eigentliche Herausforderung bei der Gerätesteuerung ist die volle bidirektionale Unterstützung aller Gerätesteuerungsparameter.

Obwohl die Schnittstellen standardisiert sind, gehört der Steuerungscode zum geistigen Eigentum des Herstellers. Bei Computerperipheriegeräten wie z.B. Druckern ist es inzwischen selbstverständlich, dass zu jedem Gerät ein Treiber geliefert wird, über den alle Programme die Funktionen des Druckers ansprechen und somit Zeichen aufs Papier bringen können. Bei der Steuerung von Chromatographiegeräten sind die Voraussetzungen allerdings etwas anderes. Erstens ist der Markt kleiner und zweitens ist die Lebensdauer von Laborgeräten wesentlich länger als die von Computerperipherie-Geräten. Außerdem erfüllen diese Geräte sehr komplexe Aufgaben und brauchen zur korrekten Funktion eine intensive Rückkopplung mit der steuernden Software. Weiterhin werden diese Laborgeräte im Lauf der Zeit durch Hardwareerweiterungen oder Verbesserungen der Spezifikationen modifiziert.

Wichtig für den Betrieb: Update der Geräte-Firmware

Solche Verbesserungen werden seit einigen Jahren fast immer von Aktualisierungen der Geräte-Firmware begleitet. Damit die Chromatographiesoftware die Geräte weiterhin korrekt steuern kann, muss der Gerätehersteller die Informationen über die veränderte Firmware an die CDS-Hersteller kommunizieren, die seine Geräte steuern. Das sieht wie ein einfacher Prozess aus, in der Realität ist es aber nicht ganz so einfach. Die meisten Hersteller von Chromatographiegeräten stellen auch Datensysteme her und konzentrieren sich darauf, ihre eigenen kombinierten Lösungen auf den Markt zu bringen, die funktionieren und auch unterstützt werden können. Was im Druckermarkt ganz normal zu sein scheint, ist im CDS-Bereich nicht ganz so selbstverständlich.

Wenn die Entscheidung für ein CDS fällt und die Laboreinrichtung Geräte verschiedener Hersteller umfasst, ist es sehr wichtig sicherzustellen, dass die Gerätehersteller auch wirklich über schriftliche rechtsgültige Abkommen oder Verträge mit den Herstellern der Software verfügen. Dabei sollte man auch darauf achten, dass die geschlossenen Verträge allgemeiner Art und nicht auf einzelne Gerätetypen oder Kunden beschränkt sind. Bei Aktualisierungen der Chromatographiesoftware muss auch auf neue Firmwareversionen auf Geräteseite Rücksicht genommen werden. Bei Aktualisierungen der Firmware kann es sonst zu frustrierenden Verzögerungen und Problemen kommen, die auf die fehlende Kommunikation zwischen Geräte- und Softwarehersteller zurückzuführen sind. Daraus resultieren erhöhte Betriebskosten und im Extremfall massive Probleme bei der Verwendung der Geräte, die durch den Endanwender nicht selbst gelöst werden können.

Auch die strukturelle Validierung ist ein besonderer Aspekt, der im GxP-Umfeld sehr wichtig ist. Strukturelle Validierung bedeutet: alle Funktionen müssen mit der erwünschten Funktionalität verglichen werden. Dies kann nur funktionieren, wenn der Gerätehersteller bei Aktualisierungen der Gerätefirmware die Änderungen auch an den Softwarehersteller kommuniziert, so dass diese in den neuen Testplan einfließen können. Ein Testplan für die Steuerung eines Geräts mit neuer Firmware kann keineswegs ein einfaches Black- Box Verfahren zum Test der Input-Output-Funktionen sein. Er muss komplett sein, um jede vorgesehene Funktion des Geräts zu testen. „Reverse Engineering“, das Ermittlen von Steuerungscodes durch Analyse der elektronischen Signale und darauf aufbauend Programmierung der Steuersoftware, kann also für alle, die im GxP-Umfeld arbeiten, keine Alternative sein.

Volle Gerätesteuerung ist auch nur dann gegeben, wenn die bidirektionale Kommunikation zwischen Gerät und Software zur automatischen Erkennung der Geräte führt. In diesem Fall wird eine gute Software die Konfiguration der Geräte automatisch einlesen und das Steuerungsfenster selbsttätig an die veränderte Gerätekonfiguration anpassen. Hier zeigen sich deutliche Unterschiede zwischen Programmen mit editierbaren Steuerungsfenstern und manuellen Änderungsmöglichkeiten und solchen, die sich selbstlernend an die Systemkonfiguration anpassen. Eine Veränderung der Kontrollfenster und der darin enthaltenen Steuerelemente durch den Endanwender ist zwar auf den ersten Blick sehr komfortabel, führt aber wegen der zentralen Bedeutung der Steuerung dazu, dass letztendlich das Steuerungsmodul erneut validiert werden muss, da ein solches Softwareelement unter GAMP-Kategorie 5 fällt.

Entscheidend ist schließlich, dass die Software mit dem Input von Chromatographie-Experten entworfen wurde und nicht von reinen Softwareingenieuren. Alle, die einige Zeit in dieser Branche gearbeitet haben, werden zustimmen, dass im Labor ein hoher Grad an Flexibilität erforderlich ist, der am besten mit einem intelligenten System erreicht werden kann, und nicht mit einem reprogrammierbaren.

Auf der Seite der Datenausgabe ist es sehr wichtig, zwischen schönen eindrucksvollen Tabellenkalkulationsfunktionen bei der Reporterstellung zu unterscheiden und vorsichtig zu sein, dass man keine Risiken aus GAMP-Kategorie 5 in die Reporterstellung mit hineinzieht. Eine viel bessere Alternative sind wirklich flexible Reportmöglichkeiten, die einfach konfigurierbar sind statt programmierbar.

Ein vernetztes CDS-System sollte nicht einfach die Funktionen ersetzen, die in den heute verwendeten Systemen vorhanden sind. Es ist dringend zu empfehlen, auf den größeren Zusammenhang der Integration von Geschäftsprozessen zu achten, wie die Anbindung an unternehmensweite betriebswirtschaftliche Systeme wie z.B. SAP oder an Labordatenarchivierungssysteme. Die Entscheidungskriterien sollten auch nicht nur auf die reinen Grundfunktionen beschränkt werden, da man sonst sehr leicht nur eine weitere Insellösung schafft.

Wenn es im Unternehmen wahrscheinlich ist, dass in der näheren Zukunft ein elektronisches Laborjournal implementiert werden könnte, empfiehlt es sich, auf die Verknüpfung der beiden Prozesse von vorne herein zu achten, und zwar schon bei der Auswahl des CDS. Es ist sicher sinnvoll, auf die automatische Dateneingabe vom CDS sowohl für Messdaten als auch für Metadaten zu achten, so dass diese Systeme komplett integriert sind, und nicht zwei weitere Insellösungen in ihrer Umgebung gebildet werden.

Was macht man mit den Geräten, die nicht von der bevorzugten Software gesteuert werden können? In vielen weitverbreiteten CDS sind sogenannte “Open Instrument Portals” integriert worden, die Geräteherstellern ermöglichen, Treiber für ihre Geräte zu schreiben und auf dem neuesten Stand zu halten, damit die Geräte über diese Treiber an das CDS angeschlossen werden können. Solche Treiber können von den Geräteherstellern, den CDS-Herstellern oder von dritten Firmen geschrieben werden.

Auch das Thema GxP Compliance sollte nicht überbewertet werden. Zwar empfehlen die Behörden, Geräte zu steuern, wenn die Möglichkeit dazu besteht - aber ältere Geräte können nach wie vor durch direkte Tasteneingaben gesteuert werden. Das macht gerade dann Sinn, wenn diese Geräte sowieso ersetzt werden oder in Zukunft ein Gerätetreiber geschrieben wird, der über „Open Instrument Portals“ eingebunden werden kann. Am wichtigsten ist es, dass das neue System wirklich einen Vorteil im gesamten Geschäftsablauf bietet und nicht einfach nur ein vorhandenes System durch ein ähnliches ersetzt wird, weil bei der Entscheidung unter Zeitdruck die bereits vorhandenen Funktionen in einem neuen System wieder implementiert werden sollen.

*Dr. M. Winter, Waters GmbH, 65760 Eschborn**E. Junius, Waters Corporation, European Headquarters, 78280 Guyancourt, Frankreich

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