Proteinabbau Neuer Mechanismus beim Proteinabbau entdeckt

Wissenschaftler der Technischen Universität München haben die dreidimensionale Struktur einer Schlüsselkomponente des Proteinabbau-Apparates der Zelle bestimmt. Die Untersuchung der Abbaumechanismen soll Strategien zur Bekämpfung von Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer oder auch Mucoviszidose liefern.

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München – Für den Auf- und Abbau von Proteinen verfügt die Zelle über ein ausgeklügeltes Recycling-System. Das zentrale Werkzeug zum Proteinabbau ist das Proteasom. Moleküle, die nicht mehr benötigt werden, markiert die Zelle mit Ubiquitin und zerhackt sie im Proteasom in kurze Stücke. Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) identifizierten gemeinsam mit Kollegen aus den Universitäten Minnesota (USA) und Frankfurt sowie der Harvard Medical School (USA) einen Rezeptor am Proteasom, der zum Abbau vorgesehene Proteine erkennt. Erstmals konnte damit die dreidimensionale Struktur der Bausteine und der Mechanismus zur Erkennung aufgeklärt werden.

Proteinabbau im Proteasom

Das Proteasom ist ein aus 28 Untereinheiten aufgebauter Zylinder. Ein Schleusensystem im Deckel des Systems erkennt die zum Abbau bestimmten Moleküle. Es spaltet die Ubiquitin-Markierung ab, faltet die Peptidkette auf und transferiert sie in den Proteinkomplex. Den TUM-Wissenschaftlern ist es gelungen, die dreidimensionale Struktur von Rpn13 zu bestimmen, einer Schlüsselkomponente des Schleusensystems.

Die Forscher glauben, einen besonderen Kontrollmechanismus entdeckt zu haben. Fälschlicherweise markierte Proteine tragen meist nur ein oder zwei Ubiquitin-Markierungen. Moleküle, die definitiv nicht mehr benötigt werden, tragen dagegen eine Kette mit mehreren Ubiquitin-Einheiten. Markierte Proteine docken nun mit dem Ubiquitin-Rest an Rpn13 an. Auf einer Seitenkette sitzt ein Enzym, das Ubiquitin-Einheiten abschneidet. Trägt das an den Rezeptor andockende Protein nur wenige Ubiquitin-Moleküle, werden diese abgeschnitten und das Protein kommt wieder frei. Besitzt das Protein eine längere Ubiquitinkette, reicht das Abschneiden der Ubiquitin-Einheiten nicht aus. Es bleibt am Rezeptor hängen und wandert in den Schredder.

„Dieser Kontroll-Mechanismus scheint sich im Laufe der Evolution erst bei höheren Lebensformen heraus gebildet zu haben“, sagt Michael Groll, Professor für Biochemie an der TU München. So besitzen Hefezellen den beschriebenen Mechanismus nicht. Dennoch zeigen Hefezellen, denen Rpn13 fehlt, keine nennenswerten Unterschiede zu gesunden Zellen, die über die Rpn13-Einheit verfügen. Die Forscher schließen daraus, dass es neben dem beschriebenen noch weitere Ubiquitin-Erkennungssysteme geben muss, die die Funktion von Rpn13 ausgleichen können.

„Trotz weltweitem Interesse ist über die verschiedenen Kontrollmechanismen des Proteasoms bisher nur wenig bekannt. Und dies, obwohl das Protein-Recycling einer der wichtigsten zellulären Prozesse ist“, erläutert Michael Groll.

Bei Krankheiten wie Alzheimer oder bei Prionen-Infektionen könnte die gezielte Beeinflussung der Abbaumechanismen neue Strategien ermöglichen.

Originalveröffentlichung: Patrick Schreiner, Xiang Chen, Koraljka Husnjak et al.: Ubiquitin docking at the proteasome through a novel pleckstrin-homology domain interaction. Nature, Vol. 453, S. 548-552, 22. Mai 2008.

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