Synthese Mikrowellensynthese im großen Maßstab

Nicht nur in der Pharmaforschung ist die Mikrowellensynthese eine immer häufiger eingesetzte Technik. Auch bei der klassischen organischen Synthese nutzen Wissenschaftler deren Vorteile.

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Was vor einiger Zeit noch eine Kuriosität in organischen Synthese-Laboratorien darstellte, gewinnt in letzter Zeit zunehmend an Bedeutung – die Verwendung von Mikrowellenstrahlung zur Durchführung chemischer Reaktionen. Moderne Mikrowellengeräte, basierend auf Monomode- oder Multimode-Technologie, erfüllen die Bedürfnisse der Synthesechemiker hinsichtlich präziser Reaktionskontrolle sowie softwareunterstützter Temperatur- und Druckmessung. Besonders die populären Monomode-Reaktoren werden in der primären Entwicklungs- bzw. Optimierungsphase der pharmazeutischen Wirkstoffforschung eingesetzt (s. Abb. 1). Dennoch zeigen diese Geräte Nachteile, vor allem, wenn größere Produktmengen benötigt werden. Die Herstellung von mehr als 10 g Produkt ist nach wie vor zeitaufwändig. In den Monomode-Geräten können diese Mengen entweder sequenziell oder unter Verwendung von Durchfluss-Zellen hergestellt werden. Je nach Reaktion und optimierter Methode können mit beiden Verfahren etwa fünf Gramm Produkt pro Stunde synthetisiert werden.

Im Gegensatz dazu liefern die leistungsstarken Multimode-Geräte mit ihren großen Parallel-Rotoren mehrere Dutzend Gramm Produkt innerhalb eines Laufes [2]. Somit repräsentieren Geräte wie das Synthos 3000 eine Zwischenstufe auf dem Weg von der Methodenentwicklung zum Produktionsmaßstab. Darüber hinaus lassen sich mit Parallel-Rotoren bis zu 48 Derivate einer vielversprechenden Wirkstoffkomponente mit einem einzigen Experiment synthetisieren. Das gewährleistet hohe Diversität in kurzer Zeit. In weiterer Folge verschiebt sich damit der limitierende Faktor im gesamten Entwicklungsprozess. Während bisher die Synthese verschiedener potenzieller Wirkstoff-Kandidaten der entscheidende Punkt war, sind es nun das Screening und die umfassende Analyse der in großer Zahl rasch hergestellten Verbindungen.

Die Automatisierung der entscheidend verkürzten Reaktionsprotokolle reduziert die Gesamtzeit sämtlicher Experimente, vor allem in der Optimierungsphase. Seit auch die direkte Skalierbarkeit Mikrowellen-unterstützter Prozesse bis in den 100g-Maßstab gezeigt wurde [2, 3], kann auch die Produktion wichtiger Komponenten ohne mühsame Transformation der Mikrowellen-Protokolle zu konventionellen thermischen Methoden durchgeführt werden. In weiterer Folge ist klar, dass der nächste Schritt zu tatsächlichen Produktionsmengen die große Herausforderung, speziell für die Techniker, sein wird. Der Bedarf nach Geräten für effektive kg-Produktion wird ständig steigen und die Lösung wird wohl in Richtung Durchfluss-Systeme mit großen Reaktionsbehältern gehen müssen.

Mikrowellen-Systeme mit neuen Dimensionen

Das Mikrowellen-System Synthos 3000 von Anton Paar ist nicht nur für die Synthese im großen Maßstab geeignet (s. Abb. 2), sondern ermöglicht auch maximale Temperatur und maximalen Druck während der Reaktion. Der Rotor 8 für extreme Bedingungen verwendet 80 mL Quarzgefäße, die bei bis zu 300 °C und 80 bar betrieben werden können. Damit können organische Synthesen selbst in sub-kritischem Wasser durchgeführt werden. Diese Spezialanwendung erfährt zunehmendes Interesse im Hinblick auf Reduzierung organischer Lösungsmittel in der Synthese („Green Chemistry“). Verschiedene Publikationen [4] zeigen die Effektivität dieser neuen Methode für unterschiedliche Modellreaktionen wie z.B. einer klassischen Diels-Alder-Kondensation (s. Abb. 3). Einfache Handhabung des Zubehörs erleichtert die Verwendung des Synthos 3000 für Hoch-druck-Experimente. Durch das in die Rotoroberplatte integrierte Hydrauliksystem erfolgt simultane Druckmessung in allen Gefäßen des Rotor 8. Die Kontrolle von Reaktionen in subkritischem Wasser kann einfach über die Dampfdruckkurve des Wassers erfolgen, für exakte Temperaturmessung ist ein Innentemperatursensor in einem Referenzgefäß verfügbar.

Auch für gasförmige Reaktanden geeignet

Synthos 3000 ermöglicht auch die Anwendung gasförmiger Reaktanden. Mit einem einfachen Beladesystem können individuelle Atmosphären aus Inert- oder Reaktivgas in jedem einzelnen Reaktionsgefäß erzeugt werden. Dabei wird das befüllte und bereits verschlossene Reaktionsgefäß im Rotor platziert und mittels eines Bajonett-Adapters durch den geschlossenen Rotordeckel mit dem entsprechenden Gas beladen. Bis zu 20 bar Druck können so vor der Reaktion gefahrlos angelegt werden. Ein weiterer interessanter Punkt ist die Verwendung von unpolaren Lösungsmitteln in Mikrowellen-unterstützten Reaktionen. Derartige Lösungsmittel wie Dioxan oder Toluol werden oft für organische Synthesen verwendet, erweisen sich jedoch für Mikrowellenreaktionen aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften als problematisch, gerade in größerem Maßstab [5]. Da diese Lösungsmittel praktisch kaum mit Mikrowellen wechselwirken, lässt sich keine Wärme in das Reaktionssystem einbringen. Daher müssen solche schlecht einkoppelnden Mischungen mit mikrowellen-geeigneten Stoffen versetzt werden. Diese können entweder polare Lösungsmittel (z.B. Alkohole), ionische Verbindungen (z.B. Salze) oder passive Heizkörper sein. Während zusätzliche Reagenzien (vor allem ionische Flüssigkeiten) in der Regel zu schwierigen Reinigungsprozeduren führen, eigenen sich passive Heizkörper sehr gut für diese Zwecke. Anton Paar verwendet Heizkörper aus Siliziumkarbid (SiC), die ausgezeichnet Mikrowellen absorbieren, die Wärme sehr effektiv über thermische Konvektion an die Lösung abgeben, aber chemisch inert sind und somit die Probe nicht verunreinigen. Die Heizelemente sind in verschiedenen Größen erhältlich (Abb. 4), um effiziente Erwärmung unterschiedlicher Volumina zu ermöglichen. Mit diesen Heizkörpern können Mikrowellenreaktionen selbst mit unpolaren Lösungsmitteln bei deutlich höheren Temperaturen (über 200 °C) als bisher durchgeführt werden. Dies führt zu neuartigen und verbesserten Reaktionswegen. Erste Resultate von Hochtemperatur-Reaktionen in an sich Mikrowellen-transparentem Toluol wurden kürzlich veröffentlicht [6]. Neben deutlich verringerten Reaktionszeiten zeigt sich auch, das Reaktionsmischungen für Mikrowellenexperimente oftmals weniger Reagenzienüberschuß sowie geringere Mengen Katalysatoren benötigen. Dies ist ein wesentlicher Pluspunkt, vor allem bei Reaktionen in größerem Maßstab.

Zusammenfassung

Synthos 3000 ermöglicht effiziente Mikrowellensynthese im großen Maßstab und weit jenseits bisheriger Anwendungsgrenzen. Speziell konstruierte Rotoren und Gefäße erlauben die Entwicklung neuartiger Reaktionswege unter extremen Bedingungen und bieten ein hohes Maß an Sicherheit. Große Mengen pharmazeutischer Wirkstoffkomponenten können zeitsparend hergestellt werden. Die unterschiedlichen Rotortypen ermöglichen Reaktionen bis zu einem Gesamtvolumen von 1 L oder mit bis zu 48 verschiedenen Derivaten. Das zeigt die Eignung des Gerätes für Synthesen im großen Maßstab genauso wie für die Methodenentwicklung.

Literatur

[1] Eine umfassende Übersicht derzeit erhältlicher Geräte findet sich in: C. O. Kappe, A. Stadler: Chapter 3 (p.29-56) in Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry, Wiley-VCh 2005

[2] A. Stadler et al., Org. Process Res. Dev. 2003, 707-716

[3] H. Lehmann, L. LaVacchia, J. Ass. Lab. Automation (JALA) 2005, 10, 412-417

[4] J. M. Kremsner, C. O. Kappe, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3672-3679; C.M. Kormos, N. E. Leadbeater, Tetrahedron 2006, 4728-4732

[5] K. T. J. Loones et al., Tetrahedron 2005, 10338-10348

[6] J. M. Kremsner, C. O. Kappe, J. Org. Chem. 2006, 4651-4658

*G. Ehmann, Anton Paar GmbH, 8054 Graz-Straßgang/Österreich

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