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Optimierung eines Trennproblems

Quality by Design in der HPLC

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Optimaler und robuster Arbeitspunkt der Trennung

Um den Arbeitspunkt der HPLC-Trennung zu finden, müssen einerseits alle signifikanten Faktoren gleichzeitig variiert und andererseits mehrere Zielgrößen in die Optimierung einbezogen werden.

Optimaler Arbeitspunkt: Die Herausforderung auf alle Zielgrößen zu optimieren, wird mit einem Simplex-Algorithmus gelöst. Dieser ermöglicht es, gleichzeitig alle Faktoren so zu verändern, dass die kumulierte Distanz zu den Zielgrößen minimiert wird. Im Folgenden wird die Distanz log(D)-Wert genannt. Nimmt der log(D)-Wert einen Betrag kleiner Null an, so ist für die Faktoren eine Zieleinstellung gefunden. Da simultan mehrere Simplex-Optimierungen von verschiedenen Startpunkten berechnet werden, kann nach dem log(D)-Wert mit dem kleinsten Wert optimiert werden, der dann den optimalen Arbeitspunkt (die optimale Faktoreinstellung) entspricht (s. Abb. 1). Ausgehend von dem gefundenen optimalen Arbeitspunkt wird nun die Einstellung ermittelt, die in allen möglichen Raumrichtungen die größte (Manhatten-) Distanz zu den Spezifikationsgrenzen hat, dieser entspricht dem robustesten Arbeitspunkt. Zuerst wird der Design Space mit den ausgewählten Faktoren und der gegebenen Spezifikation erzeugt.

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Die Anzahl der Rechenoperationen zur Definition des robusten Arbeitspunktes unter Berücksichtigung aller Peakpaare und Faktoren definiert sich über:

Anzahl der Berechnungen = Anzahl der Zielgröße * Auflösung Anzahl Faktoren. Schon bei einer geringen Auflösung (Unterteilung des Faktorraums) (hier 8) und wenigen Faktoren (hier 7) wird der Rechenaufwand mit 35 651 584 Berechnungen sehr umfangreich und damit zeitaufwändig.

In der Abbildung 2 sind die Faktoreinstellungen des robusten Arbeitspunktes wieder gegeben. Eine Zusammenstellung der Ergebnisse zur Optimierung der HPLC-Trennung zeigt die Tabelle 1. Die berechneten Faktor-Werte für tG, T und tC der beiden Arbeitspunkte unterscheiden sich beträchtlich. Ein Design Space von mehr als drei Dimensionen ist schwierig zu visualisieren. Der Design Space Explorer erlaubt es, sich in einer 2D-Projektion dieses Design Space zu orientieren. Der gefundene robuste Arbeitspunkt wird im Design Space Explorer mit einem Kreuz (s. Abb. 3) markiert.

Die Grenzen des Design Space Explorers berücksichtigen Modelfehler (X, Y), Reproduzierbarkeit (Pure Error) und Faktorpräzision in X sowie das eingestellte DPMO-Limit von 1000 (99,9 % innerhalb der Spezifikationen).

Der robuste Arbeitspunkt erlaubt die maximale Variation der Faktoren, ohne die Design-Space-Grenzen zu überschreiten, d.h. die Faktor-Einstellungen dürfen mit einem eingestellten Fehlerrisiko von z.B. 0,1 % innerhalb des Design Space variiert werden, ohne die Qualität der HPLC-Trennung (Rs,krit. ≥1,5 und tRmax ≤ 20 min) zu gefährden.

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