Hochintegrierte Mikrofluidikbauteile erobern die Märkte

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Schrittweise Integration der Einheiten

Als Lösungsstrategie kommt hier ein kombinierter Ansatz zum Tragen. Einerseits ist eine Gesamtsystembetrachtung notwendig, um die funktionalen Abhängigkeiten der einzelnen Prozessschritte zu verstehen oder auch die Einbettung des Chips in ein Gesamtsystem. Diese Top-down-Betrachtung spiegelt den multidisziplinären Systemcharakter der Mikrofluidik wider. Zum anderen können nun die einzelnen Funktionseinheiten, wie z.B. ein Probenaufbereitungselement, modelliert und als Prototyp gefertigt und validiert werden, idealerweise analog zu einer Bauteilbibliothek in der Mikroelektronik. Dieser „Toolbox-Ansatz“ hat inzwischen weite Verbreitung gefunden [4], und ermöglicht eine schrittweise funktionale Integration der Funktionseinheiten. Durch die Kombination dieser beiden Ansätze lassen sich auch hochkomplexe mikrofluidische Bauteile (s. Abb. 2) erfolgreich entwickeln. Es handelt sich hierbei um eine Kartuschen-Familie, die auf der Basis einer einheitlichen Systemarchitektur eine Vielzahl von diagnostischen Anwendungen addressieren kann.

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Abbildung 4 zeigt einige der Funktionselemente der TB-Kartusche, die auch verdeutlichen, welche fertigungs- und materialtechnischen Herausforderungen zu lösen sind. So sind alle für das Protokoll notwendigen Reagenzien entweder flüssig in Blistern oder gefriergetrocknet in den PCR-Kammern auf der Kartusche vorgelagert. Ein Probensammeltöpfchen ermöglicht die Aufnahme von Sputum in unterschiedlichen Volumina sowie eine Homogenisierung und Aufbereitung der Probe. Die Bakterien werden auf einer eingebauten Membran gesammelt und lysiert. Die Flüssigkeitsströme werden durch mechanische Mehrweg-Drehventile gesteuert, die das extrahierte genetische Material sowie die Flüssigkeiten für Positiv- und Negativkontrolle letztendlich in vier Kammern verteilen, in denen eine Amplifikation und optische Fluoreszenzdetektion stattfindet.

Um den Kostenanforderungen im diagnostischen Markt gerecht zu werden, werden solche Kartuschen mittels Präzisionsspritzguss hergestellt. Dabei stellt die große Strukturdynamik, die durch das gleichzeitige Vorhandensein von Strukturen im Mikro-, Millimeter- und Zentimetermetermaßstab geprägt ist, eine große Herausforderung dar. Hier kommt heute weitgehend die mechanische Ultrapräzisonsbearbeitung zum Einsatz. Abbildung 3 zeigt als Beispiel den Formeinsatz für ein mikrofluidisches Bauteil für die Immunodiagnostik, bei dem gut die unterschiedlichen Strukturgrößen, aber auch die geometrische Komplexität mit Neigungen und Rampen zu erkennen ist. Jenseits des Formenbaus und des Spritzgusses sind es besonders die „Back-End“-Prozesse, die z.B. die Montage der verschiedenen Funktionselemente, das Einbringen der Reagenzien, die Oberflächenfunktionalisierung, das Deckeln der Mikrostrukturen und die Verpackung, für die großserientaugliche Fertigungsverfahren entwickelt werden müssen. Dabei machen diese Schritte in der Wertschöpfungskette oft bis zu 80% der Produktionskosten aus.Darüber hinaus werden Methoden der Qualitätskontrolle benötigt, die nicht nur die rein geometrischen Daten in drei Dimensionen erfassen, sondern auch Aussagen zur Funktionalität des Bauteils liefern können.

Abbildung 5 zeigt ein Bauteil, mit dem sich organartige Zellkulturen, in diesem Fall Leberzellen, auf einem mikrofluidischen Bauteil (sog. „Organ-on-a-chip“) herstellen lassen [5]. Diese sind insbesondere in der Pharmaforschung von großem Interesse, da sich in einem solchen Chip die Zellen deutlich näher an einer funktionalen In-vivo-Situation befinden als bei einer konventionellen Zellkultur. Somit können z.B. Toxizitätsuntersuchungen von Wirkstoffen oder Studien zum Zellmetabolismus und Zellinteraktion durchgeführt werden; mittelfristig sind solche Experimente sehr gut als Ersatz für Tiermodelle denkbar. Auch in diesem Beispiel kommen die Herausforderungen an die Herstellung der Bauteile aus verschiedenen Disziplinen. Zunächst ist beim Design eines solchen Bauteils auf eine gute Befüllbarkeit mit unterschiedlichen Zelltypen zu achten. Diese Zellen müssen dann in speziellen Bereichen, die dafür funktionalisiert werden, gezielt anwachsen. Die Anordnung der Zellen geschieht in diesem Fall über dielektrophoretische Kräfte, für die ein hochfrequentes elektrisches Wechselfeld in den Kanälen benötigt wird. Hierzu müssen Elektroden über die dreidimensionale Struktur des Chips aufgebracht werden; anschließend müssen diese Mikrostrukturen verschlossen und getestet werden.

In großen Schritten zur kommerziellen Anwendung

Aus den beiden oben genannten Beispielen wird deutlich, wie weit sich das Gebiet der Mikrofluidik im Bereich der kommerziellen Nutzung entwickelt hat. Es lassen sich heutzutage Bauteile in einer Komplexität entwickeln und in Stückzahlen fertigen, die noch vor wenigen Jahren undenkbar waren. Für zahlreiche Anwendungsfelder stehen hier technologische Lösungen in den Startlöchern, bei denen die Mikrofluidik ihr gesamtes Potenzial ausspielen kann. Somit werden zahlreiche der frühen Versprechen der Technologie Wirklichkeit. Bis zu einem „Tricorder“ wie wir ihn aus Star-Trek kennen, ist es dann auch nicht mehr allzu weit [6].

Literatur:

[1] „Miniaturized total chemical analysis systems: a novel concept for chemical sensing“, A.Manz, N.Graber, H.M.Widmer, Sens. Actuators B1, 244-248 (1990).

[2] „One size fits all?“, H. Becker, Lab Chip 10 (15), 1894-1897 (2010).

[3] „Combining Electrochemical Sensors with Miniaturized Sample Preparation for Rapid Detection in Clinical Samples“, N. Bunyakul, A.J. Baeumner, Sensors 2015, 15, 547-564 (2015).

[4] „Microfluidic toolbox: tools and standardization solutions for microfluidic devices for life sciences applications“, C. Gärtner, H. Becker, B. Anton, O.Rötting, Proc. SPIE Microfluidics, BioMEMS and Medical Microsystems II, Vol. 5345, 159-162 (2004).

[5] „Artificial micro organs—a microfluidic device for dielectrophoretic assembly of liver sinusoids”, J. Schütte, et al., Biomedical Microdevices 13 (3), 493-501 (2011).

[6] http://tricorder.xprize.org/, aufgerufen 21.4.2015

* Dr. H. Becker, Dr. C. Gärtner: Microfluidic Chip-Shop GmbH, 07747 Jena

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