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Mikrowellensynthese Mikrowellensynthese in der Pharmaforschung

| Autor / Redakteur: Alexander Stadler* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Der Einsatz von Mikrowellen in der Probenvorbereitung ist schon seit vielen Jahren etabliert. Doch auch bei der Synthese chemischer Verbindungen setzen sich die Vorteile von Mikrowellen immer mehr durch. Gerade in der pharmazeutischen Industrie ist die Möglichkeit, unter relativ gemäßigten Reaktionsbedingungen Synthesen durchzuführen, von großer Bedeutung.

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Abb. 1: Die Synthos 3000 Scale-up-Rotoren für die Synthese größerer Volumina.
Abb. 1: Die Synthos 3000 Scale-up-Rotoren für die Synthese größerer Volumina.
( Bild: Anton Paar )

Seit gut 20 Jahren hat die Mikrowellentechnologie auch in chemischen Syntheselaboren Einzug gehalten. Anfangs nur von akademischem Interesse, wurden mit fortschreitender Entwicklung der Mikrowellengeräte auch Industriechemiker, vor allem in der pharmazeutischen Forschung, darauf aufmerksam. Mit zunehmender Akzeptanz der neuen Technologie wurde nicht nur die Methodenentwicklung sondern auch die Synthese in größerem Maßstab ein zentraler Punkt für mögliche Anwendungen. Je länger im Entwicklungsprozess dieselbe Technologie verwendet werden kann, desto günstiger wird der gesamte Ablauf. Deswegen ist es von großer Wichtigkeit, dass auch im Kilolab-Maßstab die Mikrowellensynthese eingesetzt werden kann. Wie sich die Mikrowellenchemie in einem Pharmaunternehmen durchsetzen kann, wird nachfolgend am Beispiel der Schweizer Biosynth AG (s. Kasten) geschildert.

Der Innovation auf der Spur

Nach einigen Vorversuchen um die Effekte der Mikrowellenstrahlung auf die entsprechenden chemischen Umsetzungen zu verifizieren und die Scale-Up-Möglichkeiten der vorliegenden Methoden auszutesten, wurde Ende 2005 bei Biosynth ein Synthos 3000 von Anton Paar angeschafft. Das Mikrowellengerät wird in einem Teil der F&E-Abteilung eingesetzt. Mit seinem größtem Zubehör, einem 16-Positionen Rotor mit 100-mL-Gefäßen, kann knapp ein Liter Reaktionsmischung pro Lauf bearbeitet werden. Auf Grund seiner Kapazitäten stellt Synthos 3000 somit die Anbindung zum klassischen Kilolab her, in dem Ansätze bis 30 L bearbeitet werden. „Von diesem Maßstab expandieren wir schrittweise bis zu unserer Maximalgröße von 400 L für die Produktion“, so Produktionsleiter Dr. Alexander Bayer. Derartige Ansatzgrößen sind in der heutigen Zeit mit Mikrowellen noch nicht durchführbar, aber mittel- und langfristige Forschungen haben die Ausweitung des Anwendungsgebietes für Mikrowellen zum Ziel.

Mit Synthos 3000 in neue Sphären

An ersten erfolgreichen Testreaktionen von bekannten Heterozyklensystemen, um sich an die neue Technologie zu gewöhnen, zeigte sich erhebliches Potenzial für weitere Entwicklungen. Zentrales Anwendungsgebiet des Mikrowellensystems wurde rasch die Verfahrensentwicklung für eine Auftragssynthese, für die „Good Manufacturing Practice“ (GMP) -Tauglichkeit gewährleistet sein musste. Um einen GMP-Prozess genehmigt zu bekommen, ist es notwendig die lückenlose Rückverfolgung und Reproduzierbarkeit eines Prozesses zu gewährleisten. Besonders die wichtigen Reaktionsparameter Temperatur und Druck müssen von präzisen, kalibrierbaren Sensoren gemessen und aufgezeichnet werden. Anton Paar stellt die technischen Vorraussetzungen hierfür sicher und ermöglicht somit, solche Anwendungen im Synthos 3000 entsprechend durchzuführen. Nachdem die Vortests zur API-Synthese (Active Pharmaceutical Ingredient, Bezeichnung für den Wirkstoff in einem Medikament) erfolgreich waren, konnte bereits im März 2006 mit der Produktion für einen Exklusivkunden gestartet werden. Durch die Mikrowellenbestrahlung konnte die Reaktionszeit für diesen Prozess deutlich von 24 auf zwei Stunden reduziert werden. Wie bei allen derart beschleunigten Reaktionen liegt das an dem Vorteil, in den geschlossenen Gefäßen der Mikrowelle deutlich über dem Siedepunkt der Lösungsmittel operieren zu können. In der vorliegenden Reaktion wird ein Druck von 40 bar aufgebaut, daher war ein zentraler Punkt in der Entscheidungsfindung zur Anschaffung des Gerätes, dass solche Drücke beherrscht werden können. Das Sicherheitssystem des Synthos 3000 konnte die Chemiker bei Biosynth diesbezüglich vollends überzeugen.

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