Antibiotika-Biosynthese Neue Medizin aus Bakterien

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Manche Bakterien machen krank, doch viele sind nützlich für den Menschen. So stammen zahlreiche Naturwirkstoffe aus Bakterien. Mithilfe von computerbasierten Genomanalysen haben Forscher der ETH Zürich nun neue Wirkstoffkandidaten entdeckt, die als Antibiotika dienen könnten.

Zürich/Schweiz – Ob Tiere, Pflanzen, Pilze oder Bakterien: Jeder Organismus verfügt über ein Arsenal an chemischen Verbindungen, mit denen er mit der Umwelt kommuniziert, Partner anlockt oder Feinde abschreckt. In Bakterien, die zu den ältesten Lebewesen der Erde gehören, hat die Evolution über zig Millionen Jahre eine Fülle an komplexen chemischen Strukturen hervorgebracht. Viele dieser Stoffwechselprodukte haben sich als potente Wirkstoffe für den Menschen erwiesen. Rund ein Drittel der heute zugelassenen Medikamente sind von Naturstoffen abgeleitet – darunter auch die meisten Antibiotika.

Den Bakterien ihre chemischen Geheimnisse zu entlocken, ist allerdings nicht so leicht: Viele Bakterienarten lassen sich nicht oder nur mühevoll im Labor kultivieren. Die für die Medizin interessanten Naturstoffe produzieren sie zudem oft nur in Gemeinschaft mit anderen Organismen.

Mittels moderner DNA-Sequenzierungsmethoden und Bioinformatik lässt sich die Suche nach neuen Wirkstoffen deutlich beschleunigen. Nun haben Forscher um Jörn Piel, Professor für Mikrobiologie an der ETH Zürich, auf diese Weise einen neuen Syntheseweg für Peptid-Naturstoffe entdeckt, der in Bakterien weit verbreitet zu sein scheint.

Recherche in der Genom-Bibliothek

Fündig wurden die Wissenschaftler, indem sie riesige digitale Bibliotheken bakterieller Genome durchstöberten: zuerst nach Bauplänen für kleine Eiweißmoleküle (Peptide) dann nach Bauplänen für Enzyme, welche diese Peptide verändern können. Denn durch die enzymatischen Veränderungen entstehen in den Bakterien komplexe Naturstoffe mit oftmals besonderen Aktivitäten oder erhöhter Stabilität.

Weil die Baupläne der Peptide charakteristische Muster aufweisen, haben die Forscher diese mittels Suchalgorithmen am Computer gefunden. Der Clou ist, dass die Baupläne für solche Peptid-Naturstoffe im Genom in kompakter Form hinterlegt sind – in unmittelbarer Nähe des Peptid-Gens liegen auch die Gene für Enzyme. „Weil diese Enzyme sehr unterschiedlich funktionieren, bergen Peptid-Naturstoffe ein riesiges Potential für neue Wirkstoffe“, sagt Florian Hubrich, einer der Hauptautoren der Studie.

Antibiotika-Alternative

Vom Geschmacksverstärker zum Bakterien-Gift

Vom Bauplan ins Bakterium

Die Enzyme waren der Schlüssel zur neu entdeckten Naturstoffklasse: Basierend auf den Bauplänen der verschiedenen Enzyme unterteilten die Forscher die Kandidatenliste in ähnliche Gruppen. Dabei fiel auf, dass die Funktion der Enzyme in einer der größten Gruppen noch unbekannt war.

Bei drei Naturstoff-Kandidaten aus dieser Gruppe überprüften die Forscher die Computervoraussagen anschließend im Labor. Sie setzten die entsprechenden Gene in Laborbakterien ein und analysierten, welche Substanzen die Mikroorganismen tatsächlich herstellten. So fanden sie heraus, dass es sich bei der neuen Naturstoffklasse um ein ringförmiges Eiweißmolekül handelt, das eine Fettsäure als Anhängsel trägt.

Mit Fettsäuren bestückte Peptide, so genannte Lipopeptide, sind bereits als Wirkstoffe bekannt. So hat beispielsweise das Antibiotikum Daptomycin, das biotechnologisch hergestellt wird, eine sehr ähnliche Struktur. Allerdings ist die Produktion dieses Antibiotikums noch immer sehr aufwändig. Das Bakterium, in dem das Antibiotikum hergestellt wird, produziert nämlich mehrere Naturstoff-Varianten mit unterschiedlich langen Fettsäuren, wovon nur eine Variante als Medikament eingesetzt wird. Die Aufreinigung von Daptomycin aus den Bakterienzellen ist entsprechend mühsam. Genau hier sieht Mikrobiologie-Professor Piel den großen Vorteil der neu entdeckten Naturstoffklasse.

Peptide – kleine Wirkstoff-Wunder von morgen?

Das Antibiotikum Daptomycin und andere Lipopeptide werden im Ursprungsorganismus von einem riesigen, eigens dafür zuständigen Enzym aus den entsprechenden Aminosäuren zusammengebaut. Diese Riesenenyzme sind für Gentechnik-Verfahren schwer zugänglich. Dagegen lassen sich die neuen Peptid-Naturstoffe leichter mit gentechnisch veränderten Bakterien herstellen. Darüber hinaus lassen sich mit dieser Methode auch neue Naturstoffvarianten erzeugen.

Die Naturstoff-Baupläne können die Forscher in wenigen Schritten modifizieren, um „maßgeschneiderte“ Wirkstoffe herzustellen. So können sie die Abfolge der Aminosäuren des Peptid-Rückgrats durch Mutationen im entsprechenden Gen anpassen. Die großangelegte Genomanalyse hat zudem viele neue Enzymkandidaten identifiziert, die sich nach dem Baukastenprinzip mit einem Peptid-Gen kombinieren lassen.

In der vorliegenden Studie haben die Wissenschaftler bereits drei Enzyme beschrieben, die jeweils unterschiedlich lange Fettsäuren mit einem Peptid verknüpfen. „Erste Versuche zeigen, dass sich solche maßgeschneiderten Lipopeptide im Labor tatsächlich erzeugen lassen“, sagt Anna Vagstad, Co-Leiterin der Studie. Der nächste Schritt ist nun, die biologische Wirkung der neuen Substanzklasse zu untersuchen.

Originalpublikation: Hubrich F, Bösch NB, Chepkirui C, Morinaka BI, Rust M, Gugger M, Robinson SL, Vagstad AL, Piel J: Ribosomally derived lipopeptides containing distinct fatty acyl moieties, PNAS January 18, 2022 119 (3); DOI: 10.1073/pnas.2113120119call_made

* R. Künzler, ETH Zürich, 8092 Zürich/Schweiz

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