Entwicklungsneurotoxizität mit tierversuchsfreien Assays vorbeugen Ohne Tierversuche: Schwangere besser vor Chemikalien schützen

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In der Schwangerschaft kann der Kontakt mit Chemikalien die frühe Gehirnentwicklung des Kindes stören und Entwicklungsneurotoxizität (engl. Developmental Neurotoxicity, DNT) verursachen. So genannte DNT-Tests sind daher von größter Bedeutung – ein junges Start-Up-Labor zeigt nun, dass sie auch tierversuchsfrei möglich sind.

Eine Vielzahl von miteinander verbundenen neurologischen Entwicklungsprozessen, die das Gehirn formen, findet während der Schwangerschaft statt. Zu diesen Prozessen gehören die Proliferation und Migration neuronaler Vorläuferzellen, die Zelldifferenzierung und die Bildung neuronaler Netzwerke. Aufgrund der hohen Komplexität und Plastizität des sich entwickelnden Gehirns ist es gegenüber Chemikalien wie Pestiziden, Medikamenten oder sogar natürlichen Nahrungsergänzungsmitteln sehr empfindlich. Derzeit sind die Hersteller von Produkten, die für den menschlichen Gebrauch bestimmt sind, jedoch nicht gesetzlich dazu verpflichtet, neue chemische Verbindungen vor ihrer Markteinführung auf ihr Potenzial zur Developmental Neurotoxicity (DNT) zu testen.

Darüber hinaus sind DNT-Studien i. d. R. mit Kosten von mehr als einer Million Euro und einer Laufzeit von über einem Jahr sehr ressourcenintensiv und es werden pro Verbindung mindestens 1.400 Versuchstiere benötigt. Diese Faktoren führen dazu, dass bisher nur sehr wenige Guideline-Studien zu DNT durchgeführt wurden. Dabei hat die Inzidenz von neurologischen Entwicklungskrankheiten in den letzten Jahren zugenommen – die Belastung durch Chemikalien hat wahrscheinlich dazu beigetragen. Die derzeitige große Wissenslücke hinsichtlich des neurotoxischen Potenzials bietet daher Anlass zur Sorge.

DNTOX, ein bioanalytisches Start-up-Labor in Düsseldorf, wurde 2022 als Spin-out des IUF – Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung gegründet, mit dem Ziel, dieses Problem anzugehen. Das junge Unternehmen bietet in-vitro-Methoden zur Bewertung des DNT-Potenzials von Umwelt-, Arzneimittel-, Kosmetik- und Nahrungsbestandteilen an. Das in-vitro-Testportfolio des Unternehmens basiert auf der Humanbiologie und die entwickelten Assays decken die grundlegenden neurologischen Entwicklungsprozesse des menschlichen Gehirns wie Proliferation und Migration von neuronalen Vorläuferzellen, neuronale Differenzierung, Neuritenauswuchs, Oligodendrozyten-Differenzierung und die Bildung neuronaler Netzwerke ab.

Der Ansatz ist wesentlich zeitsparender als die herkömmlichen in-vivo-DNT-Testmethoden und kann innerhalb von etwa sechs Wochen durchgeführt werden. So werden nicht nur die Kosten gesenkt und der Zeitaufwand verringert, sondern auch die ethischen und physiologischen Bedenken von Tierversuchen eliminiert. Das Ziel ist es, Tierversuche für Toxizitätsstudien zu vermeiden, die Zuverlässigkeit der Daten zu verbessern und den Tierschutz in den Biowissenschaften insgesamt zu fördern.

Spielraum für Wachstum dank neuer Pipettierlösungen

DNTOX hat derzeit einen mittleren Durchsatz und verarbeitet bis zu 120 Verbindungen pro Jahr. Allerdings plant das Unternehmen in den kommenden Monaten, seinen Personalbestand und seine Testkapazitäten zu erweitern. Darüber hinaus ist das Team kürzlich in sein eigenes unabhängiges Labor gezogen und hat dieses fast komplett neu eingerichtet.

Dadurch war es dringend nötig, mehrere Liquid-Handling-Produkte anzuschaffen, um die Produktivität des Start-ups zu steigern und seine wichtige Forschung auf dem Gebiet neuer neurotoxikologischer Gefahren und der Prävention von Neurotoxizität zu unterstützen. Mehrere Mitglieder des Forschungsteams hatten schon zuvor am IUF mit Liquid-Handling-Systemen von Integra gearbeitet und wussten deren Qualität, Benutzerfreundlichkeit und Vielseitigkeit zu schätzen. Die Entscheidung, das neue Labor mit Pipettiergeräten und Plattformen des Unternehmens auszustatten, war also schnell getroffen. DNTOX bewarb sich bei dem Wettbewerb „Integra fördert Start-ups“ – der bis April 2023 lief – und gewann 31 manuelle Evolve-Ein- und -Mehrkanalpipetten, Griptips im Eco-Rack im Wert von umgerechnet 950 Euro und Zubehör für die Fortführung seiner wichtigen Forschung.

Mit den über 30 verfügbaren Evolve-Pipetten ist das DNTOX-Team nun für das erwartete Wachstum in den kommenden Monaten und Jahren gerüstet. Die neuen Pipetten sollen dabei helfen, die Anzahl der Substanzen und Proben zu erhöhen, die das Labor gleichzeitig bearbeiten kann. Bei dem jungen Unternehmen schätzt man besonders die Schnelleinstellräder der Evolve- Pipetten, die die Anpassung von Volumina sehr einfach machen und dem Team täglich viel Zeit sparen. Die Evolve-Pipetten werden in den Protokollen für das Befüllen der 96-Well-Platten, für die Exposition gegenüber Substanzen, sowie für die immunzytochemische Färbung und das Waschen verwendet. Dabei werden jedem Liquid-Handling-Schritt mehrere Ein- und Mehrkanalpipetten mit unterschiedlichen Volumina zugeordnet, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden und paralleles Arbeiten zu ermöglichen.

Die Zukunft von DNT: Keine Grenzen mehr

DNTOX forscht in Zusammenarbeit mit mehreren akademischen und staatlichen Organisationen wie der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit und der US-Umweltschutzbehörde (US EPA). Darüber hinaus hat die Organisation für wirtschaftliche Zusammen­arbeit und Entwicklung kürzlich die Assays von DNTOX in Kombination mit anderen Endpunktmessungen der Universität Konstanz und der US EPA im Rahmen eines Empfehlungsdokuments anerkannt. Auch die US-amerikanische Food and Drug Administration hat großes Interesse an den in-vitro-DNT-Tests des Unternehmens gezeigt und organisiert im November 2023 einen Workshop.

Das Unternehmen ist stolz darauf, eine Vorreiterrolle in Bezug auf den reduzierten Einsatz von Tieren bei Toxizitätstests einzunehmen. Das endgültige Ziel ist es, die Verwendung von Tieren in Zukunft vollständig zu vermeiden, und das Unternehmen ermutigt daher die Hersteller, ihre Substanzen auf den Markt zu bringen, ohne das Neurotoxizitätspotenzial mittels Tierversuchen zu testen. Die Umstellung auf tierversuchsfreie Assays im Bereich der Neurotoxizität würde zudem einen großen Beitrag dazu leisten, den Tierschutz in den Biowissenschaften insgesamt zu fördern.

Bis die tierversuchsfreie Testmethode von DNTOX von den Aufsichtsbehörden für Pestizide und andere Chemikalien vollständig akzeptiert wird, wird sich das Start-up auf die Optimierung der Leitstruktur und die Früherkennung von nachteiligen neurologischen Wirkungen verschiedener Verbindungen konzentrieren. Das dynamische Unternehmen möchte sein umfassendes Fachwissen im Bereich in-vitro einsetzen, um weitere Organtoxizitäten über die Entwicklungsneurotoxizität hinaus zu untersuchen, darunter Kardiotoxizität und Entwicklungsimmunotoxizität. Die zusätzlichen Kapazitäten und die Flexibilität, die der Zugang zu effizienten Pipettierlösungen von Integra Biosciences bietet, werden für das kleine Team von entscheidender Bedeutung sein, um diese neuen Forschungsbereiche neben ihrem bestehenden, wachsenden Arbeitspensum auszubauen.

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