Neues Bildgebungsverfahren Proteinentfaltung in Zellen analysiert

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Auf der Suche nach dem Ursprung zahlreicher neurodegenerativer Erkrankungen bietet sich ein Blick auf die Proteinfaltung in Zellen an. Fehlfaltungen können zu Aggregation und eben jenen Krankheiten führen. Mit einer neuen Bildgebungsmethode haben Forscher nun die Proteinfaltung im Cytoplasma von Zellen direkt mit dem Zustand in so genannten Stressgranula verglichen.

Verklumpte Proteinansammlungen in Zellen werden mit der Entstehung von Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht. In bestimmten Bereichen von Zellen, den so genannten membranlosen Organellen, findet man sie häufiger als an anderen Orten. Begünstigen diese Organellen also die Verklumpung? Oder schützen sie die Zelle, indem sie solche Aggregate vorübergehend aufnehmen? Dieser Frage gingen Prof. Dr. Simon Ebbinghaus und Mailin Becker von der Ruhr-Universität Bochum (RUB) mit der neuen Methode „confocal Fast Relaxation Imaging“, kurz cFReI, nach, die sie eigens entwickelt haben.

Sammelbecken für Proteine und RNA – ein Krankheitsherd?

Proteine sind an zahlreichen Prozessen innerhalb der Zelle beteiligt. Damit diese alle reibungslos ablaufen, ist die Zelle in verschiedene Kompartimente unterteilt, so genannte Organellen. Einige davon sind von einer Membran umgeben, zum Beispiel der Zellkern oder die Mitochondrien. „Es gibt jedoch auch Organellen, die nicht von einer Membran umgeben sind“, erklärt Becker. In diesen membranlosen Organellen (MLOs) sammeln sich Proteine und RNA an. „Sie entstehen durch Flüssig-Flüssig-Phasenseparation“, erklärt Becker. „Dieser Prozess ähnelt der Bildung von Öltröpfchen in Wasser.“

Viele dieser MLOs beinhalten Proteine, die fehlfalten oder sich entfalten und anschließend verklumpen. Die resultierenden Proteinaggregate werden mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Amyotropher Lateralsklerose, kurz ALS, Alzheimer oder Parkinson in Verbindung gebracht. Bisher ist jedoch unklar, welche Rolle die MLOs bei der Entstehung dieser Erkrankungen spielen.

Einerseits könnten MLOs die Zelle schützen, indem sie fehlgefaltete Proteine vorübergehend aufnehmen. Andererseits könnten MLOs auch Orte sein, an denen die Fehlfaltung von Proteinen begünstigt und dadurch die Zelle geschädigt wird. „Um die Entstehung dieser Erkrankungen zu verstehen, ist es daher wichtig, die Entfaltung von Proteinen direkt in der komplexen Umgebung lebender Zellen zu untersuchen“, unterstreicht Gruppenleiter Ebbinghaus.

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Direkter Vergleich der Stabilität von Proteinen in einer Zelle

Die Forschenden an der RUB haben dafür eine neue experimentelle Methode entwickelt, das „confocal Fast Relaxation Imaging“, kurz cFReI. Es ermöglicht, die Stabilität und damit die Entfaltung von Proteinen innerhalb von MLOs und im umgebenden Zytoplasma derselben Zelle direkt miteinander zu vergleichen.

Mit dieser Methode untersuchten sie eine Variante des Proteins Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) das sich in Stressgranula anreichert. Stressgranula sind MLOs, die sich als Reaktion auf zellulären Stress im Zytoplasma bilden und der Zelle bei der Bewältigung von Stress helfen.

„Entgegen unseren Erwartungen aus in-vitro-Experimenten konnten wir beobachten, dass SOD1 innerhalb der Stressgranula nicht destabilisiert wird“, berichtet Becker. „In den meisten Zellen zeigte sich sogar eine Stabilisierung des Proteins innerhalb der Stressgranula.“ Dies deute darauf hin, dass MLOs die Zelle vor fehlgefalteten Proteinen schützen könnten, indem sie diese vorübergehend aufnehmen, anstatt ihre Fehlfaltung zu fördern.

Die neue Methode ist nicht auf SOD1 oder Stressgranula beschränkt. Sie kann auch auf andere Biomoleküle in verschiedenen Organellen angewendet werden und so wichtige Erkenntnisse über die Entstehung neurodegenerativer Krankheiten liefern. Langfristig könnte sie damit auch neue Ansätze für therapeutische Strategien aufzeigen.

Originalpublikation: Mailin Becker, Nirnay Samanta, Erik Tsvetaev, Miká Vollet, Sara S. Ribeiro, Simon Ebbinghaus: Protein Folding Stability Simultaneously Imaged in Stress Granules and the Cytoplasm of a Single Living Cell, in: PRX Life, 2026, DOI: 10.1103/dsw6-t4qf

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