Neue Wege in der Brustkrebs-Forschung Mini-Tumore aus im Blut zirkulierenden Tumorzellen erzeugt

Anbieter zum Thema

DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum

Kern & Sohn GmbH

Hirschmann Laborgeräte GmbH & Co. KG

Andreas Hettich GmbH

Im Blut zirkulierende Tumorzellen sind die „Keimzellen“ von Brustkrebs-Metastasen. Forschenden vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM ist es nun erstmals gelungen, direkt aus Blutproben von Brustkrebspatientinnen stabile Tumor-Organoide zu kultivieren. Damit haben die Wissenschaftler einen Ansatz entwickelt, Tumorzellen im Laborexperiment gezielt auszuschalten.

Metastasen sind die gefährlichen Ableger von Tumoren, die sich in lebenswichtige Organe wie Leber, Lunge oder Gehirn ausbreiten und meist schwer behandelbar sind. Auch wenn sich bei Brustkrebs die Prognose für die Patientinnen in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert hat, stellt metastasierter Brustkrebs immer noch eine große Herausforderung dar, da die Metastasen auf Therapien oft nur vorübergehend ansprechen.

Als Auslöser vom Brustkrebs-Metastasen gelten Krebszellen, die sich vom primären Tumor ablösen und über die Blutbahn in andere Organe einwandern. Diese zirkulierenden Krebszellen (Circulating tumor cells, CTCs) sind extrem selten und verstecken sich zwischen den Milliarden von Blutzellen, die in den Blutgefäßen zirkulieren. Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und HI-STEM-Direktor, hatte bereits vor einigen Jahren nachgewiesen, dass unter den zirkulierenden Tumorzellen nur einige wenige in der Lage sind, eine neue Tochtergeschwulst in einem anderen Organ zu bilden. Diese meist therapieresistenten „Keimzellen“ der Metastasen sind sehr selten, schwer zu isolieren und waren bisher im Labor nicht zu vermehren. „Das macht es schwierig, gezielt neue Therapien zu entwickeln, die die Metastasen-auslösenden Zellen direkt angreifen. Wenn wir jedoch verstehen, wie diese Zellen die anfängliche Therapie überleben und was ihr Wachstum antreibt, könnten wir die Bildung von Brustkrebs-Metastasen an der Wurzel bekämpfen und sie eines Tages vielleicht sogar ganz verhindern“, erklärt Roberto Würth aus Trumpps Forschungsabteilung.

Mehrfache Züchtung während des Krankheitsverlauf möglich

Dem Team um Trumpp ist es weltweit erstmals gelungen, CTCs aus Blutproben von Brustkrebs-Patientinnen zu vermehren und als stabile Tumor-Organoide in der Kulturschale zu züchten. Bislang war dazu immer ein Umweg erforderlich, nämlich die aufwändige und langwierige Vermehrung der CTCs in immundefizienten Mäusen. Um zu verstehen, wie Tumorzellen resistent gegen Therapien werden, benötigen Forscher Tumormaterial von verschiedenen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf. Im Gegensatz zu einer chirurgischen Entnahme von Gewebeproben (Biopsie) sind Blutabnahmen einfach und können wiederholt durchgeführt werden.

Die dreidimensionalen und patientenspezifischen Minitumoren lassen sich mehrfach während der Erkrankung aus Blutproben züchten und sind hervorragend geeignet, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die das Überleben von Tumoren trotz Therapie ermöglichen. Auch präklinische Tests zur Wirksamkeit bereits verfügbarer Krebsmedikamente können schnell und in großem Maßstab an Organoiden in der Kulturschale durchgeführt werden.

Organoide entschlüsseln molekularen Signalwege

Die klinische Registerstudie Catch im Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg analysiert die genetische Vielfalt der Tumorzellen von Brustkrebspatientinnen. Dank der erfolgreichen Anzucht der Organoide konnte das interdisziplinäre Forscherteam um Trumpp in enger Zusammenarbeit mit der Catch-Studie einen Schlüssel-Signalweg identifizieren, der das Wachstum und Überleben der Brustkrebs-CTCs im Blut sichert. Dabei wirkt das Protein Neuregulin 1 wie ein lebenswichtiger „Treibstoff“. Es dockt an den Rezeptor HER3 auf den Krebszellen an und aktiviert zusammen mit dem HER2-Rezeptor Signalwege, die Wachstum und Überleben der Zellen sichern. Spannend ist auch: Selbst wenn dieser Treibstoff ausgeht oder die Rezeptoren medikamentös blockiert werden, finden die Zellen neue Tricks. Ein alternativer Signalweg, gesteuert durch den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1), springt ein und sichert Wachstum und Überleben.

„Mithilfe solcher ‚Umgehungsstraßen‘ reagieren Tumoren auf äußere Einflüsse, beispielsweise auf zielgerichtete Therapien gegen HER2. Das ist ein entscheidender Mechanismus bei der Entstehung von Therapieresistenzen“, erklärt Würth. Aber es gibt Auswege: Die Forscher zeigten an den Organoiden, dass eine kombinierte Blockade beider Signalwege (NRG1-HER2/3 und FGFR) die Vermehrung der Tumorzellen effektiv aufhalten und den Zelltod einleiten kann.

Neue Möglichkeiten für die Krebsforschung

Trumpp fasst zusammen: „Die Möglichkeit, CTCs aus dem Blut von Brustkrebspatientinnen zu verschiedenen Zeitpunkten als Tumor-Organoide im Labor zu kultivieren, ist ein entscheidender Durchbruch. Damit lässt sich viel besser untersuchen, wie Tumorzellen resistent gegen Therapien werden. Auf dieser Basis können wir neue Behandlungen entwickeln, die möglicherweise auch resistente Tumorzellen gezielt abtöten.“

Ein weiterer denkbarer Ansatz ist laut Trumpp, bestehende Therapien so anzupassen, dass die Entstehung von Resistenzen und Metastasen von Anfang an verringert oder sogar verhindert wird. „Da die Organoide spezifisch für jede Patientin sind, ist die Methode geeignet, individuell angepasste Therapien zu identifizieren oder zu entwickeln, die optimal auf die individuelle Erkrankung abgestimmt sind“, erklärt der Forscher. Vor einem Einsatz der Methode in Versorgung von Brustkrebspatientinnen muss sie zunächst in klinischen Studien erprobt werden.

Originalpublikation: Würth, R., Donato, E., Michel, L.L. et al. Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1–HER3 signaling. Nat Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-024-00882-2

(ID:50278378)