Naturstoff-Varianten stereoselektiv herstellen Vereinfachte Syntheseroute für Reserve-Antibiotika

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Bei der Suche nach neuen antibakteriellen Wirkstoffen müssen oft tausende Substanzen gescreent werden. Forscher der Uni Bonn haben nun eine neue Syntheseroute entwickelt, um in einem relativ einfachen Prozess alle acht möglichen Varianten eines Polypropionat-Bausteines aus einem Ausgangsstoff herzustellen. Ein solcher Ansatz könnte auch bei anderen Molekülen helfen, schneller die gewünschte wirksame Form zu finden.

Vielen Wirkstoffen in Medikamenten liegen Naturstoffe in bestimmten spiegelbildlichen Varianten zugrunde, so genannte chirale Moleküle. Oft ist eine dieser Varianten (Bild oder Spiegelbild) die wirksame, während die andere mitunter sogar schädlich sein kann. Daher ist es wichtig, die Produkte mit hoher Reinheit in der einen oder anderen Version herzustellen.

Ein Beispiel für einen chiralen Ausgangsstoff sind Polypropionate. Sie werden für die Herstellung von Reserve-Antibiotika benötigt – Präparate, die nur bei Infektionen mit arzneimittelresistenten Bakterien eingesetzt werden. In der Natur kommen sie in spiegelbildlicher Form vor, auch wenn sie die gleiche Molekülformel aufweisen. „Das Interessante daran ist, dass die spiegelbildlichen Formen sehr unterschiedliche Eigenschaften haben können“, erklärt Prof. Dr. Andreas Gansäuer vom Kekulé-Institut für Organische Chemie und Biochemie der Universität Bonn. „Ein sehr bekanntes Beispiel ist sicherlich das Molekül Carvon, dessen rechtsdrehende Variante nach Kümmel riecht, die linksdrehende Variante wiederum Pfefferminze seinen Geruch verleiht.“

Vereinfachte Herstellung von Molekülvarianten

Auch in vielen Medikamenten werden Moleküle eingesetzt, deren spiegelbildliche Formen unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. „Die unterschiedlichen Eigenschaften führen auch zu unterschiedlichen Wirkungen im Körper. Es ist daher von größter Bedeutung, in Medikamenten die benötigte Form zu verwenden“, sagt Gansäuer, der auch Mitglied im Transdisziplinären Forschungsbereich „Matter“ der Universität Bonn ist. „Polypropionate kommen zwar in der Natur vor, für die Medikamentenherstellung benötigen wir sie aber in hoher Selektivität – also in einer bestimmten Variante – und in hoher Reinheit“, beschreibt der Forscher das Problem. „Bisher ist der Herstellungsprozess von synthetischen Polypropionaten allerdings sehr kompliziert und aufwendig.“

Gansäuer und sein Team haben nun eine Methode entwickelt, mit der sich die gewünschten Varianten einfach herstellen lassen. „Wir können aus einem Ausgangsstoff, einem Alkohol, acht unterschiedliche Varianten herstellen“, sagt der Chemiker.

Der Polypropionat-Baum

Polypropionate sind chemische Verbindungen, die aus Kohlenwasserstoffketten bestehen, an denen abwechselnd Methyl- und Hydroxylgruppen binden. „Durch die je vier verschiedenen Bindungspartner, die an die drei Kohlenstoffatome der Ketten binden, erhalten wir insgesamt acht unterschiedliche Formen von Polypropionaten, die wir Isomere nennen.“

Zu den bereits bekannten Methoden, um die ersten vier Vorläufer der acht Isomere herzustellen, haben die Bonner Forschenden die so genannte Hydrosilylierung hinzugefügt: „Die spiegelbildlichen Varianten kommen hierbei zustande, indem wir entweder Fluorid für die rechtshändige Variante oder Titan für die linkshändige Variante hinzufügen“, erklärt Gansäuer.

Das Vorgehen kann man sich wie Verzweigungen an einem Baum vorstellen: Es beginnt am Stamm, in diesem Fall dem Alkohol. In einem ersten Schritt (1) gehen von diesem zwei Äste ab: die Herstellung von einem Epoxid – einem dreigliedrigen Ring mit einem Sauerstoffatom – in spiegelbildlichen Varianten. Von diesen zwei Ästen gehen wiederum wieder jeweils zwei Äste ab, indem jeweils ein Olefin, eine Kohlenstoff-Doppelbindung, hinzugefügt wird (2). Und von diesen nun vier Ästen gehen im letzten Schritt, der Hydrosilylierung der Epoxide, insgesamt acht Zweige ab (3).

Nachhaltig und vielseitig

Die neue Methode bringt verschiedene Vorteile mit sich: „Unsere Methode funktioniert bei Raumtemperatur. Bisher mussten einige der Reaktionen bei sehr tiefen Temperaturen durchgeführt werden. Zudem werden keine Edelmetalle als Katalysator mehr benötigt, sodass unsere Methode nachhaltiger ist“, beschreibt Gansäuer.

Die Arbeit des Forschungsteams könne als Grundlage für die Synthese von Medikamenten angewendet werden. „Für die Herstellung von Arzneimitteln weiß man im Vorfeld nie, welche Form eines Stoffes benötigt wird. Im Substanz-Screening werden oft tausende von Isomeren getestet, um die passende Verbindung zu finden“, sagt der Wissenschaftler. „Kann man, wie hier gezeigt, acht verschiedene Formen herstellen, kann man auch beliebig viele andere interessante Substanzen herstellen. So ist die Chance größer, eine wirksame Struktur zu finden.“

Originalpublikation: Katharina Pieper, Robin Bleith, Christian Köhler, Regine Mika, and Andreas Gansäuer: A Flexible Synthesis of Polypropionates via Diastereodivergent Reductive Ring-Opening of Trisubstituted Secondary Glycidols, Angewandte Chemie, Volume 63, Issue 9, February 26, 2024, DOI: 10.1002/anie.202317525

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