Abbauprodukt von Gluten schwächt Darmbarriere Wie Gluten den Darm angreift: Molekulare Einblicke in Zöliakie

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Zöliakie-Patienten riskieren bei Verzehr von glutenhaltigen Produkten wie Weizenbrot schwere Darmschäden. Nun haben Forscher nachgewiesen, wie das Glutenprotein bei Betroffenen in potenziell schädliche Abbauprodukte umgewandelt wird. Die Experimente im Zellmodell geben damit Einblicke in die molekularen Mechanismen der Zöliakie.

Für manche ist es eine Entscheidung aus Überzeugung, für andere ein notwendiger Verzicht. Eine Gluten-freie Ernährung ist bei Zöliakie die Standard-Therapie, um Patienten vor schweren Darmschäden zu schützen. Etwa ein Prozent der Weltbevölkerung ist von dieser chronischen Autoimmunkrankheit betroffen, die durch den Verzehr von Glutenproteinen aus Weizen, Gerste, Roggen und einigen Hafersorten ausgelöst wird. Ein Forscherteam der Universität Bielefeld hat nun herausgefunden, wie bestimmte Moleküle, die aus Gluten entstehen, bei Zöliakie das Leaky-Gut-Syndrom (durchlässiger Darm Syndrom) auslösen.

Die zentrale Erkenntnis der Studie: Ein bestimmtes Eiweißpeptid, das bei aktiver Zöliakie gebildet wird, bildet Strukturen im Nanomaßstab, so genannte Oligomere, und reichert sich in einem Modell von Darmzellen an. Bei einem solchen Modell handelt es sich um gezüchtete Darmzellen, die im Labor wachsen. Die Fachbezeichnung des Moleküls lautet: deamidiertes 33-mer-Gliadin-Peptid (DGP). Das Studienteam hat nun entdeckt, dass eine solche Anhäufung von DGP-Oligomeren die dicht verschlossene Darmschleimhaut öffnen kann, was zum Leaky-Gut-Syndrom führt.

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Vom Weizenpeptid zum angegriffenen Darm

Wenn wir Weizen essen, kann unser Körper die Glutenproteine nicht vollständig abbauen. Dies kann zur Bildung großer Glutenfragmente (Peptide) im Darm führen. Forschende haben entdeckt, dass bei aktiver Zöliakie das Enzym Gewebetransglutaminase 2 (tTG2) ein bestimmtes Glutenpeptid verändert. Dies führt zur Bildung des 33-mer-DGP. Normalerweise läuft diese Reaktion in einem Teil des Darms ab, der als Lamina propria bezeichnet wird. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass dieser Prozess auch in der Darmschleimhaut stattfinden kann.

„Unser interdisziplinäres Team analysierte die Bildung von 33-mer-DGP-Oligomeren mit hochauflösender Mikroskopie und biophysikalischen Techniken. Wir stellten in einem Darmzellmodell eine erhöhte Durchlässigkeit fest, wenn sich DGP anreicherte“, berichtet Dr. Maria Georgina Herrera, die Erstautorin der Studie. Sie ist Forscherin an der Universität Buenos Aires in Argentinien und war Postdoktorandin in Bielefeld.

Zwei Theorien zum Leaky-Gut-Syndrom

Das Leaky-Gut-Syndrom tritt auf, wenn die Darmschleimhaut durchlässig wird und schädliche Substanzen in den Blutkreislauf gelangen – das führt zu Entzündungsreaktionen und verschiedenen Krankheiten. Fachleute beschäftigt besonders, was in frühen Phasen der erhöhten Durchlässigkeit passiert. Gängig ist die Theorie, dass chronische Entzündungen bei Zöliakie zu einem Leaky Gut führen. Es gibt jedoch eine zweite Theorie, die besagt, dass die Auswirkungen von Gluten auf die Zellen der Darmschleimhaut die Hauptursache sind. Demnach schädigt Gluten direkt die Zellen der Darmschleimhaut, macht sie durchlässig und löst dadurch chronische Entzündungen aus, die möglicherweise bei genetisch veranlagten Menschen zu Zöliakie führen.

Weil Gluten täglich konsumiert wird, stellt sich die Frage, welche molekularen Auslöser bei Zöliakie-Patienten zur erhöhten Darmdurchlässigkeit führen. Wenn sich 33-mer-DGP-Oligomere bilden, können sie möglicherweise das Zellnetzwerk der Darmschleimhaut schädigen. Dadurch gelangen Glutenpeptide, Bakterien und andere Schadstoffe leichter in den Blutkreislauf, was zu Entzündungen und bei Zöliakie zur Autoimmunreaktion führen kann.

„Unsere Ergebnisse unterstützen die medizinische Hypothese, dass eine durch Glutenpeptide verursachte Schwächung der Darmbarriere eine Ursache und nicht die Folge der Immunreaktion bei Zöliakie-Patienten ist“, erklärt Dr. Verónica Dodero, Hauptautorin der Studie von der Fakultät für Chemie der Universität Bielefeld.

Ein Superantigen als Hauptursache

Für die Entstehung von Zöliakie und dem Leaky-Gut-Syndrom spielen auch humane Leukozyten-Antigene (HLAs) eine wichtige Rolle. Dabei handelt es sich um Proteine auf der Oberfläche von Körperzellen, die dem Immunsystem helfen, zwischen eigenen Zellen und Fremdstoffen wie Bakterien oder Viren zu unterscheiden.

Bei Zöliakie hängen zwei bestimmte HLA-Proteine, HLA-DQ2 und HLA-DQ8, stark mit der Erkrankung zusammen. Das aus Glutenproteinen entstehende Oligomer 33-mer-DGP passt exakt zu HLA-DQ2 oder HLA-DQ8, verbindet sich damit und löst so eine Immunreaktion mit Entzündungen und Zottenrückbildung im Dünndarm aus. Diese starke Wechselwirkung macht das DGP zu einem so genannten Superantigen. Für Betroffene ist eine lebenslange glutenfreie Ernährung die einzige Therapie.

Originalpublikation: Maria G. Herrera, Maria J. Amundarain, Philipp W. Dörfler, Veronica I. Dodero: The Celiac-Disease Superantigen Oligomerizes and Increases Permeability in an Enterocyte Cell Model, Angewandte Chemie, erschienen am 18. März 2024; DOI: 10.1002/anie.202317552

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