Fluoreszenzmikroskopie mit bildgebender Massenspektrometrie kombiniert Chemische Signale einzelner Zellen im Gewebe sichtbar gemacht

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Wie kommunizieren Zellen im Tumorgewebe miteinander und was sagt dies über den Krebs aus? Ein Forschungsteam hat eine neue Methode entwickelt, die Fluoreszenzmikroskopie mit bildgebender Massenspektrometrie kombiniert. Damit werden Stoffwechselunterschiede einzelner Zellen erstmals sichtbar, was einen Fortschritt für Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen darstellt.

Eine Krebsdiagnose und die Auswahl der richtigen Therapie hängen entscheidend davon ab, wie gut Fachleute die Vorgänge in Tumoren auf kleinster Ebene verstehen. Zentral dafür ist das Verständnis der Kommunikation zwischen Zellen in Geweben und der dabei beteiligten chemischen Signale. Innovative Methoden, die Veränderungen auf Einzelzell-Ebene sichtbar machen, können zu schnelleren und präziseren Diagnosen sowie zu gezielteren Therapien führen und somit die Behandlungsergebnisse verbessern.

Ein Forschungsteam vom Institut für Hygiene der Universität Münster hat nun eine neue Messmethode entwickelt, die Fluoreszenzmikroskopie erstmals direkt mit bildgebender MALDI-Massenspektrometrie verbindet (MALDI: Matrix-unterstützte Laserdesorption/Ionisation). Damit lassen sich die chemischen Profile einzelner benachbarter Zellen in Gewebeproben auf demselben Schnittraster und mit einer räumlichen Auflösung von etwa einem tausendstel Millimeter bestimmen. Auf diese Weise hat das Team bislang verborgene, unterschiedliche Stoffwechselmuster zwischen benachbarten Zellen in Tumorgewebe sichtbar gemacht.

Einzelne Zellen im Gewebeverbund analysiert

„Zum ersten Mal können wir fluoreszenzbasiert Zelltypen identifizieren und diese im Gewebe-Kontext mit ihrer chemischen Signatur zusammenbringen. Chemische Unterschiede und Wechselwirkungen auf Einzelzell-Ebene sind erkennbar“, sagt Dr. Alexander Potthoff, Erstautor der Studie. Dies sei relevant, da das Zusammenspiel von Krebszellen, umgebenden Zellen und eindringenden Immunzellen in Tumoren oft über den Verbleib oder die Ausbreitung der Erkrankung entscheidet.

Zweiter Laser steigert Nachweisempfindlichkeit

Bei der bildgebenden MALDI-Massenspektrometrie werden Moleküle mithilfe eines Lasers aus dem Gewebe gelöst und ihre Masse gemessen. Auf diese Weise können Informationen zu zahlreichen Metaboliten (Stoffwechselprodukte) und Zellwandbestandteilen gewonnen werden. Da ein Massenspektrometer jedoch nur elektrisch geladene Teilchen erkennt, lässt sich ein zweiter Laser zur Nachionisation einsetzen. Diese sogenannte MALDI-2-Technik erhöht die Nachweisempfindlichkeit für viele wichtige Molekülklassen erheblich.

Die nun vorgestellte Methode kombiniert zwei technische Verbesserungen: erstens die Nutzung einer inversen Bestrahlungsgeometrie, auch Transmissionsmodus genannt, die die räumliche Auflösung steigert. Zweitens die Integration eines Fluoreszenzmikroskops direkt in das verwendete Massenspektrometer. Zusammen mit einer optimierten Probenpräparation lassen sich so fluoreszenzbasierte Messungen, beispielsweise auf Proteinbasis, direkt mit der massenspektrometrischen Analyse des Metaboloms und Lipidoms koppeln – und zwar am exakt gleichen Gewebeschnitt.

Neue Wirkstoffe entwickeln und die Gesundheitssysteme effizienter machen

Die Idee, die Nachweisempfindlichkeit durch einen zweiten Laser zu steigern, hatte das münsterschen Forschungsteam bereits vor einigen Jahren präsentiert. Auch der Transmissionsmodus war bereits zuvor beschrieben worden. Neu ist die Kombination dieser Elemente mit einem direkt integrierten Fluoreszenzmikroskop sowie die Anpassung der Probenvorbereitung.

„Das kombinierte Verfahren könnte zahlreiche etablierte Techniken der Fluoreszenzmikroskopie unterstützen. Besonders profitieren dürften Forscherinnen und Forscher in der Grundlagenforschung, beispielsweise in der Zellbiologie, Immunologie und Tumorbiologie“, betont Dr. Jens Soltwisch. Klinisch ist eine ergänzende, schnelle Analyse von Biopsien denkbar, um Therapieentscheidungen zu unterstützen. Langfristig besteht laut Prof. Dr. Klaus Dreisewerd noch mehr Potenzial: „Mit weiteren technischen Verbesserungen könnte die räumliche Auflösung in den Bereich von wenigen hundert Nanometer vordringen, sodass sogar einzelne Zellorganellen wie innerzelluläre Lipidtröpfchen, Vesikel oder Synapsen auf ihre chemische Zusammensetzung hin untersucht werden könnten.“ Solche Erkenntnisse helfen auf längere Sicht, neue Wirkstoffe zu entwickeln und die Gesundheitssysteme effizienter zu machen.

Die Arbeiten wurden im Rahmen der Forschungskooperation zwischen der Universität Münster und der Firma Bruker Daltonics in Bremen durchgeführt. Die Forschungsarbeit erhielt finanzielle Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Originalpublikation: Potthoff, A., Schwenzfeier, J., Niehaus, M. et al. Spatial biology using single-cell mass spectrometry imaging and integrated microscopy. Nat Commun 16, 9129 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64603-8

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