CRISPR/Cas: Wohin geht die Reise beim Genome Editing?

Genome Editing am Menschen?

Auch in der Medizin weckt Genome Editing und CRISPR/Cas große Hoffnungen, insbesondere als möglicherweise sicherere, weil spezifischere Alternative zur ebenfalls noch recht jungen „Gentherapie“ auf Basis klassischer Gentechnik. Letztere versucht schwere, auf einem Gen-Defekt beruhende Erkrankungen in der Art zu behandeln, dass mithilfe von Viren ein neues funktionstüchtiges Gen in die Körperzellen der Patienten eingeschleust wird. Problem: Wo genau dieses Gen in das Genom der Zellen integriert wird, lässt sich nicht vorhersagen, denn auch hier regiert das Zufallsprinzip.

Theoretisch besteht somit die Gefahr, dass durch die Integration des „Fremdgens“ Tumorsuppressorgene inaktiviert oder aber stillgelegte Onkogene aktiviert werden. Beides würde die Entstehung von Krebs als eine mögliche Nebenwirkung der Gentherapie fördern.

Per Genome Editing ließen sich nun bereits vorhandene Gene mit hoher (aber ebenfalls nicht absoluter) Spezifität editieren, z.B. defekte Gene gezielt reparieren oder aber für ein Krankheitsgeschehen essentielle Gene gezielt ausschalten.

Das weckt Hoffnungen, bestimmte Erberkrankungen des Menschen, einzelne Infektionserkrankungen oder aber bestimmte Formen von Krebs künftig überhaupt oder besser behandeln zu können.

Beispiele für Erkrankungen, bei denen neue auf Genome Editing basierende Therapieformen z.T. schon an Mäusen oder in ersten klinischen Studien an Menschen untersucht wurden sind:

• Muskeldystrophie Duchenne

• Tyrosinämie

• Chorea Huntington

• HIV

• Sichelzellenanämie

• Krebs, z.B. Leukämie, Lymphome, Lungenkrebs

Herausforderungen, die sich bei der Entwicklung neuer Therapieformen auf der Basis von Genome Editing stellen sind u.a.

• Keine absolute Spezifität und damit z.B. potenzielle Gefahr der Krebsentstehung

• DNA-Reparatur-Mechanismus nach Strangbruch erfordert sich teilende Zellen

• CRISPR/Cas-Aktivität in den Zellen „nach“ Gentherapie

• Geeignete Darreichungsform (Nanopartikel, Viren)

• Das Ausschalten von Genen, die für eine Erkrankung essentiell sind, könnte möglicherweise anfälliger für andere Erkrankungen machen (jüngstes Beispiel: HIV)

Beim möglichen therapeutischen Einsatz des Genome Editing grundsätzlich zu unterscheiden sind zudem

• Eingriffe in Körperzellen des Menschen von

• Eingriffen in dessen Keimbahn.

Während viele Forscher in den kommenden Jahren auf dem Gebiet des Genome Editing von Körperzellen enorme Forstschritte erwarten, werfen Eingriffe in die menschliche Keimbahn – solche Eingriffe also, die an die künftigen Generationen vererbt werden, viele soziale, rechtliche und ethische Fragen auf, die derzeit größtenteils noch unbeantwortet sind. Viele Forscher lehnen solche Anwendungen des Genome Editing daher zum jetzigen Zeitpunkt ab, wie jüngst auch eine Stellungnahme der Max-Planck-Gesellschaft zeigte.

Eingriffe in die menschliche Keimbahn oder die Verwendung menschlicher Embryonen für die wissenschaftliche Forschung sind in Deutschland und 13 weiteren europäischen Ländern verboten.

Designer-Babys per Genome Editing?

Über ein solches auch in China bestehendes Verbot setzte sich jüngst He Jiankui von der Southern University of Science and Technology in Shenzhen hinweg und veränderte per künstlicher Befruchtung erzeugte Embryonen mithilfe der Gen-Schere CRISPR/Cas9 derart, dass sie nach Angaben von Jiankui, resistent gegen HIV sind. Die Geburt der ersten CRISPR/Cas Babys, der Zwillinge Nana und Lulu, verkündeter der Wissenschaftler Ende letzten Jahres medienwirksam, was weltweit für ein erneutes Aufflammen der Diskussion um gentechnisch veränderte Menschen führte.

Kritiker fürchten neben weiteren ethisch fragwürdigen Alleingängen von Forschern auch, dass CRISPR/Cas künftig den Weg hin zum Designer-Baby ebnen könnte. Die überwiegende Mehrzahl der Eigenschaften des Menschen wird jedoch multifaktoriell vererbt. Allein für die Ausprägung der Haarfarbe beispielsweise sind über 120 Genregionen verantwortlich. Daher dürfte sich der „Mensch nach Maß“ so bald nicht erschaffen lassen. Auch nicht mit dem mächtigen Werkzeug Genome Editing und abseits aller ethisch moralischen Fragwürdigkeit .

Gene-Drive: Evolution im Zeitraffer

Eine andere mögliche Anwendung, die in jüngerer Zeit im Zusammenhang mit Genome Editing Hoffnungen bei den einen oder Ängste bei den anderen weckt, ist die Kombination mit der so genannten Gene‐Drive‐Technologie. Dabei versuchen Forscher eine Veränderung des Erbguts von Organismen innerhalb weniger Generationen auf eine ganze Population beispielsweise von wildlebenden Insekten zu übertragen, indem diese Veränderung vererbt wird. Eine Evolution im Zeitraffer sozusagen.

Bestimmte Mückenarten beispielsweise solche, die Krankheiten wie Malaria oder Dengue auf den Menschen übertragen, könnten auf diese Weise möglicherweise resistent gegen die Krankheitserreger oder aber unfruchtbar gemacht werden, so das Ziel. Als Mittel der Schädlingsbekämpfung gibt es solche Ansätze der induzierten Unfruchtbarkeit von Insekten in einigen Ländern bereits, wobei diese – ähnlich wie bei Pflanzen – durch Chemikalien oder radioaktive Bestrahlung erzeugt wird.

Gentechnische veränderte Organismen oder Transgene – ja oder nein?

Durch Genome Editing Methoden wie CRISPR/Cas können gezielt Mutationen erzeugt werden, wie sie prinzipiell auch auf natürliche Weise entstehen. Darüber hinaus ist mit dieser Technik auch das Einfügen oder Entfernen längerer DNA-Sequenzen oder ganzer Gene möglich. Prinzipiell kann man Genome Editing Mutagenese unterscheiden in

• Verfahren, die keine exogene Nukleotidmatrix verwenden und

• Verfahren, die eine exogene Nukleotidmatrix verwenden.

Zuletzt genannte Verfahren können auch im Sinne ihrer Definition Transgene Organismen erzeugen. Jedoch ist es mit Genome Editing auch möglich zwar einen gentechnisch veränderten jedoch nicht im eigentlichen Sinne transgenen Organismus herzustellen.

Ein wesentlicher Unterschied zu Methoden der klassischen Gentechnik ist, dass das Erzeugen der Mutationen oder das Einfügen von „Fremdgenen“ in das Genom gezielt und nicht zufällig erfolgt. Inwiefern bzw. in welchem Ausmaß auch Genome Editing so genannte Off-Targets erzeugt, Stellen im Genom also, die nicht getroffen werden sollten, die aber trotzdem verändert wurden, ist derzeit noch Gegenstand der Risikoforschung. Schon jetzt klar ist aber, dass dies in wesentlich geringerem Ausmaß der Fall ist, als bei allen herkömmlichen Methoden der klassischen Gentechnik.

EuGH-Urteil zu Mutageneseverfahren

Was die regulatorische Bewertung von Mutageneseverfahren in Europa anbelangt, so hat der Europäische Gerichtshofs (EuGH) auf eine Anfrage des französischen Verwaltungsgerichts hin am vom 25.Juli 2018 ein Urteil gefällt: Hiernach sind alle durch Mutagenese gewonnenen Organismen genetisch veränderte Organismen (GVO) und unterliegen grundsätzlich den in der GVO-Richtlinie vorgesehenen Verpflichtungen, egal ob sie durch zufällige Mutagenese-Verfahren wie Bestrahlung oder Chemikalien oder durch Genome Editing wie CRISPR/Cas gezielt durchgeführt wurden.

Greifbarere Anwendungen des Genome Editing beispielsweise in der Pflanzenzüchtung dürften durch dieses Urteil massiv erschwert werden. Viele Wissenschaftler sind der Ansicht, dass das Urteil nicht den wissenschaftlichen Kenntnisstand widerspiegelt, Verbände sind geteilter Meinung.

* Dr. I. Ottleben Redaktion LABORPRAXIS E-Mail ilka.ottleben@vogel.de

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