Dynamisches Netzwerk in den Poren der Zellkernhülle Das Spaghetti-Monster in unseren Zellen: Beschützer des Erbguts

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Max-Planck-Institut für Biophysik

Johannes-Gutenberg-Universität Mainz

Unsere Zellen tauschen ständig Botenstoffe mit ihrer Umgebung aus. Damit durch ihre Poren aber keine gefährlichen Eindringlinge in den Zellkern gelangen, haben sie einen Filter aus langen Proteinen an jeder Pore, die wie zappelnde Spaghetti den Eingang bewachen. Diesen Filter der Kernpore haben Forscher nun in einer Studie genau untersucht.

Winzige Poren im Kern der Zelle spielen eine essenzielle Rolle für gesundes Altern, indem sie für den Schutz und Erhalt des genetischen Materials sorgen. Ein buchstäbliches Loch im Wissen um den Aufbau und die Funktionsweise dieser Kernporen stopften Forscher der Synthetischen Biophysik an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und der Theoretischen Biophysik am Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main. Sie fanden heraus, dass intrinsisch ungeordnete Proteine in der zentralen Porenöffnung eine bewegliche, spaghettiartige Barriere bilden, die wichtige Botenstoffe durchlässt, aber Viren oder andere Krankheitserreger abblockt.

Türsteher mit 300 Armen

Menschliche Zellen speichern ihr genetisches Erbmaterial im Inneren des Zellkerns, sicher geschützt durch die Kernmembran. Als Steuerzentrale der Zelle muss der Kern wichtige Botenstoffe, Stoffwechselprodukte oder Proteine mit dem Rest der Zelle austauschen können. Dafür sind rund 2.000 Poren in die Kernmembran eingebaut, die aus jeweils etwa 1.000 Proteinen bestehen.

Das Rätsel um die 3D-Struktur und die Funktion dieser Kernporen, die als Wächter des Genoms fungieren, beschäftigt Forscher schon seit Jahrzehnten: Nur für die Steuerung der Zelle notwendige Substanzen dürfen in den Kern gelangen, nicht aber Krankheitserreger oder andere erbgutschädigende Stoffe. Die Zellkernporen kann man sich also vorstellen wie molekulare Türsteher, die jeweils mehrere Zehntausend Besucher pro Minute kontrollieren. Durchgelassen wird nur, wer auch eine Eintrittskarte hat.

Wie schaffen die Kernporen diese Mammutaufgabe? Eine essenzielle Rolle spielen etwa 300 Proteine, die am Gerüst der Pore befestigt sind und wie Fangarme tief in die zentrale Öffnung hineinragen. Wie genau sie angeordnet sind und wie sie Eindringlinge abblocken, wussten Forscher aber bislang nicht. Denn diese Proteine bestehen aus intrinsisch ungeordneten Sequenzen ohne definierte dreidimensionale Struktur. Sie sind flexibel und bewegen sich ständig – wie Spaghetti im kochenden Wasser.

Wie ein Protein unsere DNA verpackt

Das Leben in Schleifchen geschnürt

Spaghettiartige Proteine untersucht

Weil diese intrinsisch ungeordneten Proteine oder Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) ihre Struktur laufend verändern, ist es für Wissenschaftler schwierig, ihren dreidimensionalen Aufbau und somit auch ihre Funktion zu entschlüsseln. Die meisten Techniken, mit denen Forscher Proteine abbilden, funktionieren nur mit einer geordneten 3D-Struktur. Bisher wurde der zentrale Bereich der Kernpore als Loch dargestellt, weil es nicht möglich war, die Anordnung der IDPs in der Öffnung zu ermitteln.

Das Team um Prof. Dr. Edward Lemke, von der JGU und Prof. Dr. Gerhard Hummer vom Max-Planck-Institut für Biophysik hat nun eine neue Kombination aus synthetischer Biologie, multidimensionaler Fluoreszenzmikroskopie und computerbasierten Simulationen eingesetzt, um die Kernporen-IDPs in lebenden Zellen zu untersuchen.

„Wir haben die spaghettiartigen Proteine mit Fluoreszenz-Farbstoffen markiert, die wir mit Licht anregen und im Mikroskop sichtbar machen können“, erklärt Lemke. „Anhand der Leuchtmuster und Leuchtdauer konnten wir ableiten, wie die Proteine angeordnet sein müssen.“ Hummer fügt hinzu: „Mit Moleküldynamik-Simulationen haben wir dann berechnet, wie die IDPs in der Porenöffnung räumlich organisiert sind, wie sie miteinander wechselwirken und sich bewegen. Zum ersten Mal konnten wir so das Tor zur Steuerzentrale der menschlichen Zellen visualisieren.“

Dynamischer Schutzschild gegen Krankheitserreger

Die Fangarme in der Transportpore verhalten sich völlig anders als bisher gedacht, weil sie miteinander wechselwirken. Sie bewegen sich dabei ständig wie die erwähnten Spaghetti im kochenden Wasser. In der Mitte der Pore befindet sich also kein Loch, sondern ein Schutzschild aus zappelnden, spaghettiartigen Molekülen. Viren oder Bakterien sind zu groß, um durch dieses Sieb zu gelangen. Zelleigene, im Kern benötigte große Moleküle können nur passieren, weil sie ganz bestimmte Signale aufweisen. Sie haben also eine Eintrittskarte, Krankheitserreger dagegen in der Regel nicht. „Indem wir die Struktur des Poreninneren entschlüsselt haben, eröffnen wir eine neue Ära der Erforschung von Kerntransportprozessen“, ergänzt Dr. Martin Beck, Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für Biophysik.

„Zu verstehen, wie die Poren Fracht transportieren oder blocken, hilft uns, Fehler zu identifizieren. Immerhin schaffen es einige Viren trotz der Barriere, in den Zellkern zu gelangen“, resümiert Hummer. „Mit unserer Methodenkombination können wir nun IDPs genauer untersuchen und herausfinden, warum sie für bestimmte Zellfunktionen unverzichtbar sind, obwohl sie fehleranfällig sind“, ergänzt JGU-Professor Lemke. „Tatsächlich kommen IDPs in fast allen Spezies vor, obwohl sie das Risiko bergen, während des Alterungsprozesses Aggregate zu bilden, die zu neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer führen können.“ Wenn Forscher verstehen, wie IDPs funktionieren, können sie neue Medikamente oder Impfstoffe entwickeln, um Virusinfektionen zu verhindern und eine gesunde Alterung zu fördern.

Originalpublikation: M. Yu et al., Visualizing the disordered nuclear transport machinery in situ, Nature, 26. April 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-05990-0

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