Regenerationsfähigkeit des Herzmuskels Ein Herz kann man doch reparieren

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Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung

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Unser Herz hält uns am Leben. Es kann sich selbst aber kaum regenerieren, wenn es einmal verletzt ist. Forscher am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben nun einen Weg gefunden, dem Herzen seine Selbstheilungskraft zurückzugeben – zumindest im Mausmodell.

Udo Lindenberg hatte Recht: „Ein Herz kann man nicht reparieren. Ist es einmal entzwei, dann ist alles vorbei.“ Auch, wenn er mit diesen Liedzeilen auf den emotionalen Herzschmerz zielt, passt die Aussage ebenso zu physischen Verletzungen. Denn kurz nach der Geburt verliert das menschliche Herz weitestgehend seine Fähigkeit, sich im Falle von Schädigungen selbst zu reparieren. Bei Verletzungen oder Erkrankungen des Herzmuskels kommt es daher zu dauerhaften Schäden und zu einer Einschränkung der Herzfunktion.

Der Herzmuskel verliert seine Regenerationsfähigkeit unter anderem deshalb, weil sich die Herzmuskelzellen nach der Geburt nicht mehr teilen können. Dies geht einher mit einer fundamentalen Umstellung des Energiestoffwechsels der Herzzellen: Statt der als Glykolyse bezeichneten Energiegewinnung aus Zuckern beziehen die Herzmuskelzellen ihre Energie nun weitestgehend aus Fetten. Diese Form der Energiegewinnung bezeichnet man als Fettsäureoxidation.

Miniaturisierung

Elektronisches Pflaster überwacht das Herz

Den Energiestoffwechsel umprogrammieren

Die Arbeitsgruppe von Thomas Braun, Direktor am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, sucht nach neuen Verfahren, welche die Regeneration von Herzen befördern. Dabei haben die Wissenschaftler bei der Energiegewinnung angesetzt: „Man weiß, dass Tierarten, die ihr Herz regenerieren können, als Brennstoff für Herzmuskelzellen vor allem Zucker und Glykolyse nutzen“, erklärt Xiang Li, einer der Studienautoren. „Auch das menschliche Herz nutzt in frühen Entwicklungsstadien vor allem Glykolyse, schaltet dann aber auf Fettsäureoxidation um, da hierdurch mehr Energie gewonnen werden kann.“

Die ebenfalls als Autorin beteiligte Xuejun Yuan ergänzt: „Mit dem Wechsel der Energiegewinnung nach der Geburt ändert sich die Aktivität vieler Gene und die Zellteilungsaktivität geht verloren. Einzelne Stoffwechselprodukte aus der Energiegewinnung haben auch wichtige Funktionen für die Aktivität von Enzymen, welche Genaktivitäten regulieren. Wir erhofften uns daher, durch die Umprogrammierung des Energiestoffwechsels Veränderungen in Genaktivitäten auszulösen, um die Zellteilungsfähigkeit bei Herzmuskelzellen wieder einzuschalten.“

Herzreparatur genetisch einschalten

Um die Herzmuskelzellen wieder mit regenerativen Fähigkeiten auszustatten, inaktivierten die Max-Planck-Forscher in Mäusen zunächst ein Gen namens Cpt1b, das für die Fettsäureoxidation wesentlich ist. „Wir beobachteten daraufhin, dass in diesen Mäusen die Herzen wieder anfingen zu wachsen“, sagt Studienautor Li. Im Verlauf des Experiments verdoppelten sich die Zellzahlen in den Herzen dieser Mäuse nahezu.

Im nächsten Schritt lösten die Forscher gezielt Herzinfarkte in Mäusen aus, in denen Cpt1b ausgeschaltet war. Bei dem gewählten Ansatz folgt einer Phase fehlender Durchblutung des Herzens eine Reperfusionsphase, bei der das Herz wieder mit sauerstoffreichem Blut durchspült wird. „Dieses Modell ist vergleichbar mit einem Herzpatienten, dessen Herz aufgrund eines Verschlusses der Herzkranzgefäße mit dem Einsetzen eines Stents behandelt wird“, erklärt Studienautorin Yuan. Der Effekt war den Wissenschaftlern zufolge beeindruckend: Sonst übliche Narben im Herzmuskel waren nach Wochen kaum mehr zu beobachten und die Kontraktionsfähigkeit bei Tieren ohne Cpt1b erreichte fast wieder das Niveau vor dem Infarkt.

Potenzial für neue Therapien bei Herzerkrankungen

In weiteren Untersuchungen haben die Wissenschaftler den zugrundeliegenden Mechanismus entschlüsselt: „In Herzmuskelzellen der Mäuse mit dem inaktivierten Gen fanden wir einen zwanzigfach erhöhten Spiegel von alpha-Ketoglutarat“, berichtet MPI-Direktor Braun. „Der hohe Spiegel dieses Stoffwechselproduktes führt zu einer deutlichen Erhöhung der Aktivität des Enzyms KDM5.“ Bei diesem Enzym handelt es sich um eine so genannte Histon-Demethylase, welche Methylgruppen von Histonen entfernt und so die Aktivität verschiedener Gene reduziert. Durch die Änderung der Genaktivität werden Herzmuskelzellen unreifer und erlangen so die Regenerationsfähigkeit zurück.

Braun sieht in der Studie einen Durchbruch: „Mit der Umprogrammierung des Stoffwechsels verdoppeln wir die Anzahl der Herzmuskelzellen und nach einem Infarkt wird die Herzfunktion fast komplett wiederhergestellt.“ Zudem ist es prinzipiell möglich, die Aktivität des Enzyms CPT1B (das Genprodukt von Cpt1b) pharmakologisch zu blockieren. Die Entwicklung eines Hemmstoffs, mit dem die Aktivität des Enzyms CPT1B beeinflusst werden kann, ist der nächste Schritt zur Entwicklung einer Therapie, die eventuell auch beim Menschen eingesetzt werden kann. Allerdings weisen die MPI-Forscher darauf hin, dass noch ein langer Weg vor ihnen liegt, bis verlässliche Behandlungen am Menschen möglich werden. Die Umsetzung von neuen Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung sei langwierig und teuer und gehe häufig mit vielen unerwarteten Problemen einher. Dennoch geben sich die Wissenschaftler zuversichtlich, die Regenerationsfähigkeit des Herzens in der Zukunft therapeutisch stimulieren zu können.

Originalpublikation: Li, X., Wu, F., Günther, S. et al.: Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice, Nature 622, 619–626 (2023); DOI: 10.1038/s41586-023-06585-5

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