Ein Protein gegen den grauen Star

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Technische Universität München

Molekularer Schalter setzt Schutzprotein in Gang

In intensiver Zusammenarbeit mit Sevil Weinkauf, Professorin für Elektronenmikroskopie am Department Chemie, gelang es 2009, ein erstes Puzzleteil des großen Rätsels um das αB-Crystallin aufzudecken. Sie konnten die Molekularstruktur der wichtigsten Form des vielfältigen Proteins entschlüsseln – ein Komplex zusammengesetzt aus 24 identischen Untereinheiten. Dieser Komplex kommt unter normalen Bedingungen, das heißt wenn die Zelle keinem Stress ausgesetzt ist, am häufigsten vor. Er stellt jedoch eine Ruheform dar und verhindert das Verklumpen der anderen Proteine nur wenig – es musste also noch einen molekularen Schalter geben, der das Schutzprotein in Gang setzt.

Diesen Aktivierungsmechanismus konnten die Wissenschaftler um Buchner und Weinkauf nun entschlüsseln: Gerät die Zelle unter Stress, beispielsweise durch Einwirkung von Hitze, werden Phosphatgruppen an eine bestimmten Region des Proteins angeheftet. Die negativen Ladungen dieser Phosphate lösen dann die Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten – der große Komplex zerfällt in kleinere, die nur noch aus sechs oder zwölf Untereinheiten bestehen. Durch diesen Zerfall werden die Regionen am einen Ende der neuen kleinen Komplexe flexibler und ermöglichen es dem Molekül nun an verschiedene Partner anzudocken und diese vor dem Verklumpen zu bewahren – das Schutzprotein ist aktiv.

Interdisziplinäre Kooperation

Zum Erfolg führte die Wissenschaftler vor allem die interdisziplinäre Kombination aus biochemischen und elektronenmikroskopischen Methoden. Die Information der zweidimensionalen elektronenmikroskopischen Bilder zu den vielfältigen dreidimensionalen Strukturen des αB-Crystallins wieder zusammen zu setzen gestaltete sich hierbei besonders schwierig. „Stellen Sie sich vor, Sie haben lediglich mehrere Bilder des Schattens einer Kaffeetasse zur Verfügung und möchten daraus auf die Tasse selbst schließen“, veranschaulicht Weinkauf den Sachverhalt. „Wenn Sie das als schwierig empfinden, stellen Sie sich nun vor, Sie hätten nicht nur einen Tassentyp sondern ein ganzes Service an Tassen, die Sie aus ihren Schattenbildern zusammensetzen müssen. Genau diese anspruchsvolle Aufgabe konnten wir beim αB-Crystallin lösen.“

Die neu gewonnenen Erkenntnisse zum Wirkmechanismus des αB-Crystallins bilden die Grundlage zu neuen Therapiemöglichkeiten. Zur Behandlung des grauen Stars wäre beispielsweise ein Medikament denkbar, das - eingespritzt in die Augenlinse - den Aktivierungsmechanismus des αB-Crystallins in Gang setzt und so die getrübte Linse wieder transparent werden lässt. Doch auch in anderen Gewebezellen spielt das αB-Crystallin eine Rolle. In Krebszellen etwa, ist das Protein zu aktiv und hindert die Zellen am programmierten Zelltod – hier würden neue Medikamente eher auf eine Hemmung des Proteins abzielen.

Die Forschungsarbeiten wurden unterstützt mit Mitteln des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CISPM) und des DFG Sonderforschungsbereichs 1035.

Originalpublikationen: Jirka Peschek, Nathalie Braun, Julia Rohrberg, Katrin Christiane Back, Thomas Kriehuber, Andreas Kastenmüller, Sevil Weinkauf and Johannes Buchner: Regulated structural transitions unleash the chaperone activity of αB-Crystallin, PNAS Early Edition, 2013

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