Evolutionäre Entwicklung von Ipecacuanha-Alkaloiden Therapeutische Naturstoffe: Zwei Grüne ein Gedanke

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Viele pflanzliche Naturstoffe sind für die Entwicklung von Medikamenten von Interesse, zum Beispiel Ipecacuanha-Alkaloide. Ihre Wirkung ist schon lange bekannt aber die Synthese bleibt bislang unklar. Wissenschaftlern gelang es nun, wichtige Enzyme des Biosynthesewegs zu entschlüsseln. Das Überraschende: zwei Reaktionswege entwickelten sich evolutionär unabhängig voneinander.

Pflanzen stellen eine große Menge verschiedener natürlicher Stoffe her. Viele dieser Stoffe sind einzigartig und finden sich nur in bestimmten Gruppen von Pflanzen oder sogar nur in einer einzigen Pflanzenart. Interessant ist, dass dieselben Stoffe allerdings auch in Pflanzen vorkommen können, die nicht eng verwandt sind. Meist kennt man jedoch nur das Endprodukt, und es ist weitgehend unklar, wie diese Substanzen in den Pflanzen gebildet werden.

Ipecacuanha-Alkaloide kommen in zwei Pflanzenarten vor, die als Heilpflanzen bekannt sind und nur entfernt miteinander verwandt sind: in der BrechwurzelCarapichea ipecacuanha aus der Familie der Enziangewächse und in dem aus der ayurvedischen Medizin bekannten Salbeiblättrigen Alangium (Alangium salviifolium) aus der Familie der Hartriegelgewächse. Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass beide Arten Ipecacuanha-Alkaloide produzieren.

Ungelöstes Rätsel um die Synthese der Wirkstoffe

Insbesondere der Brechwurzelextrakt („Ipecacuanha-Brechmittel“) war bis in die 1980er Jahre ein weit verbreitetes apothekenpflichtiges Arzneimittel (vor allem in Nordamerika), das zum Auslösen von Erbrechen bei Vergiftungen eingesetzt wurde. Die Wirkstoffe, die das Erbrechen auslösen, sind Cephaelin und Emetin, die sich beide von der Vorstufe Protoemetin ableiten, deren Bildung jedoch weitgehend unbekannt war. Nur zwei kleinere Studien hatten einige Enzyme in der Brechwurzel identifiziert, aber die meisten Enzyme waren unbekannt, und in Alangium waren überhaupt keine Enzyme bekannt.

Daraus ergaben sich für Maite Colinas, Erstautorin der Studie und Leiterin der Projektgruppe Evolution und Regulierung der Biosynthese von Naturstoffen in der Abteilung Naturstoffbiosynthese am Max-Planck-Institut für chemische Ökologie, Jena, die zentralen Fragen: „Der letzte gemeinsame Vorfahre dieser Arten lebte vor mehr als 100 Millionen Jahren, daher stellten wir die Hypothese auf, dass die beiden Arten unabhängig voneinander Wege zur Herstellung von Ipecacuanha-Alkaloiden entwickelt hatten. Eine Schlüsselfrage war, ob sie sowohl chemisch als auch enzymatisch die gleichen oder unterschiedliche Wege zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden hatten.“

Produktion neuer Wirkstoffe

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Der Biosyntheseweg überrascht die Wissenschaftler

Zunächst fand das Team heraus, dass Ipecacuanha-Alkaloide in allen pflanzlichen Geweben beider Arten in gewissem Umfang vorhanden sind, dass sie aber in jungen Blattgeweben und in unterirdischen Pflanzenorganen in viel höheren Mengen vorkommen. Durch den Vergleich von Geweben mit hohen und niedrigen Ipecacuanha-Alkaloidgehalten identifizierten die Forscher Gene, die an der Biosynthese beteiligt sein könnten. Durch weitere Tests und die genetische Transformation einer Modellpflanze haben sie den Biosyntheseweg in beiden Arten Schritt für Schritt rekonstruiert.

Dabei hielt der Stoffwechselweg einige Überraschungen bereit: Entgegen den Erwartungen scheint der erste Schritt der Biosynthese nicht von einem Enzym kontrolliert zu werden, sondern läuft spontan ab. Eine weitere Überraschung war die Beteiligung eines ungewöhnlichen Enzyms. Seine dreidimensionale Struktur unterschied sich völlig von allen anderen Enzymen, die die gleiche Reaktion katalysieren, nämlich die Spaltung eines Zuckermoleküls.

„Diese Enzymklasse ist normalerweise nicht an der Produktion von Naturstoffen beteiligt. Das ist wahrscheinlich auch der Grund, warum es das letzte Enzym war, das wir in dieser Studie identifiziert haben“, berichtet Colinas.

Toxisch – für Pflanze und Pflanzenfresser

Diese Zucker abspaltenden Enzyme konnten im Zellkern nachgewiesen werden, während das Substrat in der Vakuole vermutet wird. Nach der Zuckerabspaltung sind die Substanzen sehr reaktiv und somit wahrscheinlich toxisch. Durch die räumliche Trennung von Substrat und Enzym vermeidet die Pflanze die mutmaßliche toxische Anhäufung dieser Giftstoffe. Wenn jedoch ein Pflanzenfresser wie eine Raupe an der Pflanze frisst, werden die Zellen zerstört, Enzym und Substrat kommen zusammen und die toxischen Substanzen werden nur in dem Moment als Abwehrstoffe gebildet, in dem sie auch benötigt werden. Ähnliche Abwehrsysteme mit räumlicher Trennung von Enzym und Substrat wurden bereits für andere Naturstoffe beschrieben, z.B. für Senfölglykoside, Saponine oder monoterpenoide Indolalkaloide. Pflanzen nutzen also immer wieder die gleichen Abwehrmechanismen, allerdings mit chemisch völlig unterschiedlichen Verbindungen.

Ein Vergleich der an der Biosynthese beteiligten Enzyme der beiden untersuchten Pflanzenarten legt nahe, dass sie die Herstellung der gleichen Gruppe von Alkaloiden im Verlauf der Evolution unabhängig voneinander entwickelt haben.

Ein Modell für die pharmakologische Forschung

Sarah O'Connor, die Leiterin der Abteilung Naturstoffbiosynthese am Max-Planck-Institut für chemische Ökologie die Bedeutung der Studie, erläutert, dass sich die Biosynthese von Ipecacuanha-Alkaloiden unabhängig entwickelt zu haben scheint. Dieser Weg könne daher als Modell für die Erforschung der Evolution von Naturstoffwegen dienen. Nachgeschaltete Metaboliten, insbesondere in Alangium wie Tubulosin, hätten interessante pharmakologische Wirkungen, deren spezifische Wirkungen jedoch aufgrund ihrer geringen Häufigkeit jedoch noch wenig erforscht seien. „Daher könnte ihre Forschung dazu führen, dass diese Verbindungen in Zukunft in größeren Mengen verfügbar sind, sodass ihre pharmakologischen Aktivitäten genauer untersucht werden können“, sagt O'Connor

In weiteren Arbeiten sollen nun noch die letzten Schritte Biosyntheseschritte aufgeklärt werden, denn bislang konnte der gesamte Stoffwechselweg nur bis zum zentralen Zwischenprodukt Protoemetin nachgewiesen werden, aber nicht die Schritte zu den Endprodukten.

Originalpublikation:

Colinas, M., Morweiser, C., Dittberner, O. et al.Ipecac alkaloid biosynthesis in two evolutionarily distant plants. Nat Chem Biol (2025); DOI: 10.1038/s41589-025-01926-z

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