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Enzym hält „springende Gene“ in Schach und verwandelt sie in Vorteil

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„Vor diesem Hintergrund fragten wir uns, wie unser Genom mit diesem beständigen Kopiervorgang zurechtkommt und dabei ernsthafte Bedrohungen seiner eigenen Stabilität vermeidet. Unsere Entdeckung, dass das Enzym DHX9 schädliche RNA-Strukturen neutralisiert, die während dieses Kopierprozess entstehen, ist enorm spannend. Es eröffnet einen ganz neuen Blickwinkel auf die komplexe Biologie, die sich hinter dieser reichhaltig in der Zelle vorkommenden RNA-Helikase DHX9 verbirgt“, sagt Asifa Akhtar, Max-Planck-Direktorin und Leiterin der Studie.

Entwirrspiel im Genom

Das Enzym besitzt die Fähigkeit, die Doppelstränge von DNA und RNA zu öffnen und spielt eine zentrale Rolle in vielen Prozessen in der Zelle wie etwa während der DNA-Replikation, Transkription oder auch der Verarbeitung von RNA. Das Akhtar-Team konnte nun in Zusammenarbeit mit Daniel Maticzka und Rolf Backofen von der Forschungsgruppe für Bioinformatik der Universität Freiburg zeigen, dass DHX9 bei Mäusen und Menschen schädliche RNA-Strukturen aufspürt und beseitigt, die durch zu dicht aneinanderliegende Alu-Sequenzen hervorgerufen werden. „Wenn der Abstand zwischen Alu-Sequenzen in unserem Genom nicht groß genug ist, interagieren diese miteinander und bilden riesige, verknotete RNA-Stücke“, sagt İbrahim Avşar Ilık. Diese miteinander verhedderten RNA-Strukturen können fatale Folgen haben, da wesentliche RNA-Signale, die zur korrekten Weiterverarbeitung benötigt werden, nicht richtig arbeiten können. DHX9 löst letztlich die Verknotung und übergibt die RNA zur Weiterverarbeitung. „Ohne DHX9 verwandelt sich unsere RNA in verknotetes Garn, das in dieser Form unbrauchbar ist zum 'Stricken'“, erläutert Tuğçe Aktaş.

Die Studie konnte auch zeigen, dass DHX9 diese „Entwirrungsarbeit“ nicht gänzlich alleine vollführt, sondern zusammen mit einem weiteren Enzym namens ADAR. Von diesem ist bekannt, dass es verknotete RNA-Strukturen in der Zelle entwirrt, die vor allem während Virusinfektionen auftreten. „Wir vermuten, dass dieses Aufräumkommando ursprünglich entwickelt wurde, um gegen virale Infektionen zu kämpfen. Später jedoch wurden den Enzymen und ihren Fähigkeiten neue Aufgaben zugewiesen – und zwar in Zellen, die gerade nicht gegen eine Virusinfektion kämpfen, sondern mit den Auswirkungen einer Vielzahl springender Gene umgehen müssen“, erklärt Asifa Akhtar die evolutionären Implikationen der gefundenen Daten.

Ein langer, wertvoller Weg zu mehr Komplexität

Die Freiburger Forscher vom Max-Planck-Institut und der Universität vermuten, dass DHX9 die Integration einer Vielzahl von Alu-Sequenzen in unser Genom ermöglicht, indem es einfach den schädlichen Folgen von zu vielen nebeneinander positionierten Alu-Sequenzen im DNA-Code entgegenwirkt. Auch wenn zunächst das Mitführen so vieler springender und auch potentiell störender Genschnipsel wie eine Verschwendung zellulären Ressourcen auszusehen scheint, zahlt sich dies auf lange Sicht für den Organismus aus. Er erhält genomische Innovationen, die andernfalls unmöglich gewesen wären. Mit anderen Worten, was in unserem Genom lange Zeit als Schrott oder Verschwendung erachtet wurde, war nie wirklich eine Verschwendung, es ist im Prinzip ein langer, wertvoller Weg zu mehr Komplexität.

Originalpublikation: Aktaş T, Ilık IA, Maticzka D, Bhardwaj V, Rodrigues CP, Mittler G, Manke T, Backofen R and Akhtar A: DHX9 suppresses RNA processing defects originating from the Alu invasion of human genome. Nature, 29 March 2017, doi:10.1038/nature21715

* M. Rockoff: Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, 79108 Freiburg

* *Dr. H. Rösch: Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 80539 München

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