Multiresistente Keime ausschalten Fluorierte Nanopartikel erweisen sich als wirksame Antibiotika

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Mikroben nutzen von Natur aus so genannte Lipoproteine gegen ihre Konkurrenten. Ein Forscherteam hat die Stoffklasse nun durch Fluorierung angepasst und erfolgreich im Einsatz gegen multiresistente Keime getestet. Nanopartikel mit fluoriertem Lipoprotein dringen in die Bakterienmembran ein und machen die Keime unschädlich.

Antibiotika werden oft viel zu schnell verschrieben, in vielen Ländern rezeptfrei vertrieben und in der Massentierhaltung sogar prophylaktisch gegen Infektionen und als Leistungsförderer verabreicht. Die Folge: Resistenzen können sich viel schneller ausbilden – zunehmend auch gegen Reserveantibiotika. Ein Verantwortungsbewussterer Umgang mit vorhandenen Arzneimitteln ist daher ebenso nötig wie die Entwicklung von alternativen Wirkstoffen.

Bei letzterem kann man von den Mikroben selbst lernen. So sind Lipoproteine, kleine Eiweißmoleküle mit Fettsäureketten, weit verbreitet zum Schutz gegen mikrobielle Konkurrenten. Eine Reihe von Lipoproteinen sind bereits als Wirkstoff zugelassen. Wirksamen Lipoproteinen sind ihre positive Ladung und ihre amphiphile Struktur gemein, d. h. sie enthalten sowohl fett- als auch wasserabweisende Bereiche, was die Bindung an und das Eindringen in bakterielle Membranen fördert.

Angriff auf die Bakterien-Membran

Nun will ein Forscherteam um Yiyun Cheng von der East China Normal University in Shanghai den antibakteriellen Effekt von Lipoproteinen weiter verstärken: durch einen Ersatz von Wasserstoffatomen der Lipidkette durch Fluoratome. Diese machen die Lipidkette gleichzeitig wasserabweisend (hydrophob) als auch fettabweisend (lipophob). Ihre besonders niedrige Oberflächenenergie verstärkt die Bindung an Zellmembranen, während die Lipophobizität den Zusammenhalt der Membran stört.

Neue Wirkstoffklasse

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Das Team synthetisierte ein Spektrum („Substanz-Bibliothek“) fluorierter Lipopeptide aus Fluorkohlenwasserstoffketten und Peptidketten. Als Verbindungsstück diente die Aminosäure Cystein, die beide Teile mit einer Disulfid-Brücke verbindet. In einem Screening testeten die Wissenschaftler die Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), eine verbreitete, sehr gefährliche Bakterienart, die gegen fast alle Antibiotika resistent ist. Am wirksamsten erwies sich „R6F“, ein Fluorlipopeptid aus sechs Arginin-Bausteinen und einer Lipidkette aus 8 Kohlenstoff- und 13 Fluoratomen. Um die Biokompatibilität zu erhöhen, wurde R6F in Phospholipid-Nanopartikel eingebunden.

So wirken fluorierte Nanopartikel gegen Erreger

Im Mäusemodell zeigten sich R6F-Nanopartikel sehr wirksam gegen Blutvergiftungen und chronische Wundinfektionen durch MRSA. Toxische Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die Nanopartikel scheinen die Bakterien an verschiedenen Stellen anzugreifen: Sie hemmen die Synthese wichtiger Zellwand-Bausteine und fördern so deren Zerfall. Sie dringen in die Zellmembran ein und destabilisieren sie. Sie stören sie die Atmungskette und den Metabolismus der Bakterien. Zudem erhöhen sie den oxidativen Stress, während sie gleichzeitig den antioxidativen Schutz der Erreger hemmen. Die Kombination dieser Effekte tötet die Bakterien schließlich ab – neben MRSA auch andere Bakterienarten. Resistenzen haben sich in den Modellversuchen nicht entwickelt.

Die Erkenntnisse des Teams liefern Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer hocheffizienter fluorierter Peptid-Wirkstoffe gegen multiresistente bakterielle Infektionen.

Originalpublikation: Dr. Jingjing Hu, Nan Liu, Dr. Qianqian Fan, Yunqing Gu, Sijia Chen, Dr. Fang Zhu, Prof. Yiyun Cheng: A Fluorous Peptide Amphiphile with Potent Antimicrobial Activity for the Treatment of MRSA-induced Sepsis and Chronic Wound Infection, Angewandte Chemie, First published: 23 February 2024; DOI: 10.1002/ange.202403140

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