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Parkinson

Gendefekt löst in Nervenzellen vielfache Schäden aus

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Vielfache Störungen in mutierten Nervenzellen

Fazit: Während die Zellen mit korrigiertem Erbgut unauffällig waren, entdeckten die Forscher in den mutierten Nervenzellen diverse Störungen. Sowohl Zellen, die von Parkinson-Patienten abstammten, wie solche, die auf Gaucher-Patienten zurückgingen, waren in ähnlicher Weise betroffen. Zum einen war die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase reduziert. Außerdem war die allgemeine Fähigkeit der Zellen gestört, bestimmte Produkte des Stoffwechsels zu verarbeiten und zu entsorgen. „Die Aktivität der entsprechenden Enzyme war niedriger als normal. Das bedeutet, dass sich manche Substanzen ansammeln und die Nervenzellen schädigen können“, erklärt die Forscherin.

Potentielle Biomarker für die Diagnose von Parkinson

Diese Ergebnisse deckten sich mit Befunden aus der Rückenmarksflüssigkeit von Patienten. Enzyme, die in den Zellkulturen auffällig waren, zeigten auch hier eine verringerte Aktivität. Dabei war neben der Glukozerebrosidase auch die Aktivität anderer Enzyme des Fettstoffwechsels reduziert. Deleidi: „Die Messung solcher Enzym-Aktivitäten könnte wichtige Hinweise auf eine Parkinson-Erkrankung liefern. Insofern sind diese Enzyme mögliche Biomarker, also Indikatoren, die für die Diagnose von Parkinson hilfreich sein können.“

In den mutierten Nervenzellen aus dem Labor fanden die Forscher außerdem eine erhöhte Konzentration des Proteins alpha-Synuklein. Dieses Protein hat bei Parkinson eine Schlüsselstellung, weil es sich zu mikroskopisch kleinen Klumpen zusammenballt, welche im Verdacht stehen, Nervenzellen zu schädigen.

Mögliche Ansatzpunkte für die Therapie von Parkinson

Darüber hinaus war in den Zellen mit mutiertem Erbgut der Kalziumstoffwechsel gestört. Steigt der Kalziumspiegel, so hat das Signalwirkung: In der Zelle werden dann diverse Reaktionen in Gang gesetzt. „Wir haben festgestellt, dass die mutierten Nervenzellen die Konzentration an Kalzium-Ionen nicht mehr richtig regulieren konnten. Die Zellen werden dadurch stressanfälliger, also empfindlicher für Störungen“, meint Deleidi. „Der Kalzium-Stoffwechsel könnte also ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Maßnahmen sein. Zusammenfassend haben wir klar gezeigt, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen Mutationen im GBA1-Gen und zellulären Fehlfunktionen gibt. Infolgedessen könnte man in der Wirkungskette auch früh ansetzen und versuchen, die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase durch Arzneistoffe zu erhöhen, um die Krankheit vorzubeugen oder zu verzögern."

Originalveröffentlichung: „iPSC-derived neurons from GBA1-associated Parkinson's disease patients show autophagic defects and impaired calcium homeostasis“, David C. Schöndorf, Massimo Aureli, Fiona E. McAllister, Christopher J. Hindley, Florian Mayer, Benjamin Schmid, S. Pablo Sardi, Manuela Valsecchi, Susanna Hoffmann, Lukas Kristoffer Schwarz, Ulrike Hedrich, Daniela Berg, Lamya S. Shihabuddin, Jing Hu, Jan Pruszak, Steven P. Gygi, Sandro Sonnino, Thomas Gasser, Michela Deleidi, Nature Communications, 2014, http://dx.doi.org/10.1038/ncomms5028

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