Read-Write-Mechanismus von Nukleosomen entschlüsselt Gene bemalen mit einem Protein-Pinsel

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Gene bilden die Basis, wer wir sind. Doch auch die Aufbewahrung der Gene entscheidet, welche Proteine letztlich ausgelesen und im Körper aktiv werden. Ein Team am MPI für Biochemie hat nun einen Mechanismus entschlüsselt, der die Ausprägung unserer Gene beeinflusst – durch „Bemalen“ mit einem Protein.

Forschende am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie haben einen Read-Write-Mechanismus entschlüsselt, der ein Protein nach dessen Herstellung verändert. Konkret steuert der Mechanismus die Markierung des Histons H2A mit dem Marker-Protein Ubiquitin.

Histon-Proteine wie H2A sind die „Lockenwickler“ unserer DNA – um sie herum sind DNA-Stränge gewickelt und so komprimiert und geordnet. Veränderungen der Histone können auch die Ausprägung der zugrunde liegenden Gene beeinflussen.

Marker im Genom

Bei der von den Forschern untersuchten Veränderung handelt es sich um die Markierung von Nukleosomen mit Ubiquitin. Nukleosome bestehen aus DNA, die um einen Kern aus Histonen herumgewickelt ist. Anstatt den Abbau von Proteinen zu signalisieren, löst das Hinzufügen eines einzelnen Ubiquitin-Moleküls hier eine Reihe von Chromatin-Umbauprozessen aus, die die Zugänglichkeit unserer genetischen Informationen beeinflussen.

„Unser Labor hat es sich zur Aufgabe gemacht die molekularen Mechanismen hinter der Regulierung der Chromatinstruktur zu entschlüsseln“, sagt Maria Ciapponi, Erstautorin der aktuellen Studie. „Die grundlegenden Bausteine des Chromatins sind die Nukleosomen, die aus DNA bestehen, die wie eine Perlenkette um Histone herumgewickelt ist. Diese Struktureinheiten spielen eine entscheidende Rolle bei der Organisation unseres genetischen Materials, und viele Schlüsselschritte innerhalb dieser Organisation erfolgen durch die posttranslationale Modifikation spezifischer Stellen auf Histonen.“

Genetik-Wissen: DNA

Die DNA einer Zelle unseres Körpers wäre ausgestreckt etwa zwei Meter lang. Dennoch passt unser komplettes Genom in einen winzigen Zellkern von rund einem Tausendstel Millimeter Durchmesser. Dafür wird sie kompakt verpackt.

Bestimmte Proteine, die Histone, wickeln die DNA abschnittsweise wie auf einer Kabeltrommel auf. Dieser Histon-DNA-Komplex wird als Nukleosom bezeichnet. Die Nukleosomen sind durch nukleosomenfreie DNA-Abschnitte voneinander getrennt, ähnlich wie Knoten in einem Faden aneinandergereiht sind. Das zu Nukleosomen verpackte Genom nennt man Chromatin.

Molekularer Pinsel malt Nukleosome an

Was durch die Anlagerung des Ubiquitins mit dem Chromatin passiert, hatten die Forschenden bereits in früheren Studien gezeigt. In der aktuellen Studie beschäftigte sie vor allem die Frage, wie genau die Markierung entlang eines Gens abläuft. Dabei fanden sie heraus, dass eine Variante des Polycomb-Repressionskomplex 1, kurz PRC1, die Markierung mittels eines Read-Write-Mechanismus durchführt: Die „Reader-Seite“ erkennt und bindet ein Nukleosom, das bereits eine Ubiquitin-Markierung trägt, während die „Writer-Seite“ gleichzeitig das benachbarte, noch nicht modifizierte Nukleosom mit Ubiquitin markiert.

Im Wesentlichen kann man sich diesen Prozess so vorstellen, dass der Komplex PRC1 als eine Art Pinsel fungiert, der die „Farbe“ Ubiquitin weiter entlang eines Gens verteilt. Dazu verankert sich der Pinsel an einem bereits farbigen Nukleosom, während er auf ein benachbartes, noch leeres Nukleosom malt.

Gefaltete Gene

Dem Origami des Erbguts auf der Spur

Treffsichere Pinselstriche in überfüllter Umgebung

Die „Malerarbeiten“ in den Zellen sind ein Beispiel für höchste biochemische Leistung unseres Körpers. „Während der Entwicklung eines Organismus müssen Enzyme oft eine bestimmte Markierung an so viele Nukleosomen eines Gens wie möglich anbringen“, erklärt Jürg Müller, korrespondierender Autor und Leiter der Forschungsgruppe Biologie des Chromatins am MPI für Biochemie. „Dieses ‚Bemalen‘ eines Gens muss sehr schnell durchgeführt werden, und das trotz der überfüllten Umgebung im Zellkern, wo Enzyme auf mehrere Millionen Nukleosomen treffen, die alle gleich aufgebaut sind.“

Mit ihrer Studie haben die Forscher nun einen detaillierteren blick in die Details dieses Prozesses erhalten. „Unsere aktuelle Arbeit und unsere frühere Studie über einen anderen Komplex namens PRC2, der eine andere Markierung hinzufügt, ermöglichen es uns auf atomarer Ebene sichtbar zu machen, wie PRC1 und PRC2 ihre Markierungen an Genen anbringen“, fasst Müller zusammen. In beiden Fällen geschehe dies mithilfe eines bereits markierten Nukleosom-Nachbarn. Allerdings sei nicht nur die Markierung, sondern auch der Mechanismus, mit dem diese Nachbarn das Gen ‚streichen‘, sehr unterschiedlich. „Unsere Ergebnisse könnten in Zukunft die Entwicklung von Medikamenten ermöglichen, die gezielt in das eine oder andere Markierungssystem eingreifen, da beide bei bestimmten Krebsarten häufig mutiert sind“, gibt der Forschungsgruppenleiter einen Ausblick.

Originalpublikation: Ciapponi, M., Karlukova, E., Schkölziger, S. et al.: Structural basis of the histone ubiquitination read–write mechanism of RYBP–PRC1. Nat Struct Mol Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41594-024-01258-x

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