Hochdurchsatz-Screening von Medikamenten Hunderte Wirkstoffe gleichzeitig auf Stoffwechsel-Effekte untersuchen

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Was bewirkt ein Medikament in der Zelle? Diese Frage beantworten Forschende der Universität Basel nicht nur einmal, sondern gleich 1.500-Mal parallel. Eine neue Form des Hochdurchsatz-Screenings erlaubt es, noch unbekannte Wirkmechanismen bekannter Medikamente zu entdecken.

Wie verändern Wirkstoffe den Stoffwechsel von Zellen? Diese Information hilft dabei, neue Medikamente zu entwickeln. Am besten wäre es also, gleich eine ganze Wirkstoffbibliothek auf solche Wirkprinzipien zu untersuchen. Dies bedeutete bisher jedoch großen Aufwand und war nur selten lukrativ.

Forschende des Departements Biomedizin der Universität Basel stellen nun eine neue Methode vor, um die Effekte Tausender Wirkstoffe auf den Stoffwechsel gleichzeitig zu testen, eine so genannte Hochdurchsatz-Metabolomik. „Wenn wir besser verstehen, wie genau Wirkstoffe in den Zellstoffwechsel eingreifen, ließe sich die Medikamentenentwicklung beschleunigen“, sagt Prof. Dr. Mattia Zampieri. „Unser Verfahren liefert eine zusätzliche Charakterisierung der Substanzen, aus der sich mögliche Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ableiten lassen.“

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Die Forschenden um Studienerstautor Dr. Laurentz Schuhknecht ließen Zellen in Tausenden kleinen Vertiefungen von Zellkulturplatten wachsen. Dann behandelten sie die Zellen jeder Vertiefung mit je einer von über 1.500 Substanzen aus einer Wirkstoffbibliothek. Mittels Massenspektrometrie erfassten sie, wie sich Tausende Biomoleküle, die Teil des Stoffwechsels der Zelle sind, durch die Behandlung veränderten.

Das Forschungsteam sammelte so für jeden Wirkstoff Daten über die Veränderungen von über 2.000 Stoffwechselprodukten in den Zellen. Diese Werte verglichen sie durch computergestützte Analysen mit den Werten von unbehandelten Zellen. So ergab sich für jeden Wirkstoff eine Übersicht seiner Effekte auf den Zellstoffwechsel und damit ein recht genaues Bild des Wirkprinzips der jeweiligen Substanz.

Neue Anwendungen für bewährte Medikamente

„Wirkstoffe beeinflussen viel mehr, als wir es uns vorgestellt hatten“, fasst Zampieri die Ergebnisse der Experimente zusammen. Bemerkenswert waren auch bisher unbekannte Wirkprinzipien von gängigen Medikamenten. Beispielsweise entdeckte das Team eine neue Wirkung von Tiratricol, einem Medikament, das bei einer seltenen Funktionsstörung der Schilddrüse zum Einsatz kommt. Neben seiner bekannten Wirkweise hat Tiratricol auch einen Effekt auf die Produktion von bestimmten DNA-Bausteinen.

„Das Medikament wäre also womöglich ein guter Kandidat für ein neues Anwendungsgebiet: die Regulation der Biosynthese von DNA-Bausteinen. Damit könnte es beispielsweise in Krebstherapien verwendet werden, um das Tumorwachstum zu hemmen“, sagt Erstautor Schuhknecht.

Wechselspiel zwischen Wirkstoff und Organismus erforschen

Umfassende Daten aus solchen Hochdurchsatzverfahren können dabei helfen, künstliche Intelligenz für das Design neuer Medikamente zu trainieren. „Unsere langfristige Vision ist, das individuelle Stoffwechselprofil eines Patienten oder einer Patientin mit den Wirkmechanismen Tausender Wirkstoffkandidaten abzustimmen, um herauszufinden, welches Medikament den durch die Krankheit veränderten Stoffwechsel normalisieren könnte“, erläutert Zampieri.

Um dieser Vision näher zu kommen, sei es nicht nur wichtig, die Wirkung der Substanzen auf den Stoffwechsel zu verstehen, betont der Pharmakologe Zampieri. Genauso wichtig sei, wie der menschliche Körper die Wirkstoffe verarbeitet und damit ihre Wirkung verändert. In ihrer weiteren Forschung untersuchen die Wissenschaftler deshalb vertieft das Wechselspiel zwischen Organismus und Wirkstoffen.

Originalpublikation: Laurentz Schuhknecht et al.: A human metabolic map of pharmacological perturbations reveals drug modes of action., Nature Biotechnology (2025); DOI: 10.1038/s41587-024-02524-5

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