Wirkmechanismen von Diabetes- und Adipositasmedikamenten So funktioniert die Abnehmspritze

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Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie im Forschungs- verbund Berlin e.V. (FMP)

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Erhöhter Blutzucker ist ein Risikofaktor für verschiedene Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems. Wenn der Körper die Blutzuckerregulation nicht mehr eigenständig bewältigen kann, wie es bei Diabetes der Fall ist, sind Betroffene dauerhaft auf Medikamente angewiesen. In einer neuen Studie untersuchen Wissenschaftler den Weg dieser Medikamente im Körper, um deren Wirkweise besser zu verstehen und somit die Therapie gegen Diabetes und Adipositas weiter zu optimieren.

Diabetesmedikamente entfalten ihre Wirkung, indem sie die Insulinproduktion ankurbeln, die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin steigern oder die Aufnahme und den Stoffwechsel von Glukose bremsen. Sie sind in verschiedene Wirkstoffgruppen unterteilt, die jeweils gezielt unterschiedliche Aspekte der Blutzuckerregulierung adressieren.

Moderne Medikamente wie Semaglutide (Ozempic/Wegovy) und Tirzepatide (Mounjaro/Zepbound) sind bekannte Mittel, die erfolgreich bei Diabetes und starkem Übergewicht eingesetzt werden. Beide Wirkstoffgruppen greifen an Rezeptoren an, die die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse fördern. Semaglutid wirkt dabei als GLP-1-Rezeptor-Agonist, wodurch es die Insulinsekretion nach Mahlzeiten erhöht, den Appetit zügelt und das Körpergewicht verringert. Tirzepatide wirken als dualer Agonist und beeinflusst gleich zwei Rezeptoren im Körper: dem GLP-1-Rezeptor (Glucagon-Like Petptide-1-Rezeptor) und dem GIPR-Rezeptor (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide-Rezeptor).

Einem internationalen Forscherteam ist es nun gelungen, mit neuen fluoreszierenden Markern die Reise von Medikamenten wie Tirzepatiden durch den Körper und das Gehirn sichtbar zu machen. Geleitet wurde das Team vom Nachwuchsgruppenleiter Johannes Broichhagen vom Leibniz-FMP, David Hodson vom Radcliffe Department of Medicine an der Universität Oxford und Anne de Bray von der Universität Birmingham „Durch die Beschreibung der Zielzellen für duale Agonisten können wir besser verstehen, wie sie ihre Wirkung entfalten“, erklärt Hodson. Auf Basis dieser Erkenntnisse ist es möglich, die Therapie gegen Diabetes und Adipositas weiter zu verbessern.

Chemikalienscreening nach EU-Standards

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Neuer fluoreszierender Marker bringt Licht ins Dunkle

GLP1- und GIP- Rezeptoren kommen sowohl in der Bauchspeicheldrüse als auch im Gehirn vor. Sie sorgen dafür, dass nach einer Mahlzeit genug Insulin freigesetzt wird. Während die Wirkweise von Tirzepatiden im Körper schon gut erforscht ist, war bisher unklar, welche spezifischen Zell- und Nerventypen genau durch das Medikament angesprochen werden.

Hier hat das Forscherteam um Nachwuchsgruppenleiter Johannes Broichhagen nun neue, entscheidende Erkenntnisse erlangt: In jahrelanger Arbeit ist es ihnen gelungen, neue fluoreszierende Marker mithilfe von Fluorophoren zu entwickeln (dual agonist LUXendins oder auch daLUXendins). Diese ermöglichen die Visualisierung und Analyse von GLP1R- als auch GIPR-Rezeptoren gleichzeitig in lebenden Zellen und Geweben und damit die Darstellung der Zielzellen von dualen Agonisten wie Tirzepatid.

Medikament reichert sich in Bauchspeicheldrüsen- und Nervenzellen an

Übliche Methoden wie Antikörper reichen zum Nachweis nicht aus, weil sie teilweise nicht validiert sind, oder gar nicht gegen ein spezifisches Protein erhältlich sind. Außerdem liefern sie keine Antworten darauf, wie und wo Medikamente an der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn wirken. „Uns interessiert vor allem die Dynamik der Peptide“, sagt Broichhagen.

Durch Versuche mit daLUXendinen zeigte der Wissenschaftler mit seinem Team, dass die Marker am stärksten an Betazellen, aber auch an Alpha- und Deltazellen in der Bauchspeicheldrüse binden. Zudem wiesen die Forscher nach, dass Tirzepatid auch spezifische Hirnregionen und Nervenzellen erreicht, die für die Steuerung von Appetit und Stoffwechsel wichtig sind. Eine besonders interessante Entdeckung war die Markierung von Tanyzyten, speziellen Zellen im Gehirn, die den Stoffwechsel überwachen und Signale an Esszentren senden.

Durch superauflösende Mikroskopie konnte weiterhin gezeigt werden, dass daLUXendin660 verstärkt GLP1R- und GIPR-Cluster („Nanodomänen“) in Inselzellen markiert. Solche Bilder in „high definition“ weisen darauf hin, dass Synergien nicht nur durch summierte Signalwege, sondern durch räumlich organisierte Rezeptor-Cluster entstehen könnten.

Erkenntnisse werfen neue Fragen auf

Einschränkungen der Studie sind, dass die Marker und das Medikament Tirzepatid unterschiedliche Moleküle sind, und die Untersuchungen bisher hauptsächlich an Mausmodellen durchgeführt wurden. Weitere Forschungen sind notwendig, um die Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen. Zudem wurde nur mit einer begrenzten Farbauswahl gearbeitet, die in Zukunft aber erweitert werden soll.

Die Studie liefert also zum einen wichtige Erkenntnisse darüber, warum duale Agonisten so erfolgreich sind. Gleichzeitig wirft sie neue Fragen auf: Was passiert, wenn man den Zugang der Medikamente in das Gehirn verbessern würde? Und wie wirken neue, triple Agonisten mit zusätzlichem Glukagon-Anteil?

Originalpublikation:de Bray, A., Roberts, A.G., Armour, S. et al. Fluorescent GLP1R/GIPR dual agonist probes reveal cell targets in the pancreas and brain. Nat Metab (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01342-6

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