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Wirkmechanismus aufgeklärt In Kombination gegen Krebs: Blutdruck- und Diabetesmedikamente

| Redakteur: Christian Lüttmann

Einzeln helfen sie gegen Bluthochdruck und Diabetes – zusammen hemmen sie Krebswachstum. Wie die Kombination von einem Blutdrucksenker und einem häufig verwendeten Diabetes-Medikament Tumore aushungern lässt, haben nun Forscher an der Universität Basel aufgeklärt.

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Mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Krebszelle
Mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Krebszelle
(Bild: Universität Basel, Swiss Nanoscience Institute/Biozentrum)

Basel/Schweiz – Das oft verschriebene Diabetes-Medikament Metformin senkt den Blutzuckerspiegel. Doch nicht nur das: Es hat auch eine krebshemmende Wirkung. Jedoch ist die gängige Dosis zur Behandlung von Diabetes zu niedrig, um das Krebswachstum zu bremsen. Bereits 2016 zeigte die Gruppe von Prof. Michael Hall am Biozentrum der Universität Basel in einer Studie, dass das blutdrucksenkende Medikament Syrosingopin die krebshemmende Wirkung von Metformin verstärkt.

In einer Folgestudie haben die Wissenschaftler dieses Phänomen genauer beleuchtet und herausgefunden, dass beide Medikamente zusammen einen wichtigen Schritt in der Energieproduktion blockieren. Der dadurch entstehende Energiemangel treibt die Krebszellen schließlich in den „Selbstmord“.

Energiehunger wird Krebszellen zum Verhängnis

Krebszellen haben aufgrund ihres gesteigerten Stoffwechsels und schnellen Wachstums einen besonders hohen Energiebedarf. Ein limitierender Faktor ist dabei das Molekül NAD+, welches eine zentrale Rolle bei der Umwandlung von Nährstoffen in Energie spielt. „Um die energieproduzierende Maschinerie ständig am Laufen zu halten, muss NAD+ fortlaufend aus NADH hergestellt werden“, erklärt Don Benjamin, Erstautor der Studie. „Interessanterweise verhindern sowohl Metformin als auch Syrosingopin die Regeneration von NAD+, aber auf zwei ganz unterschiedlichen Wegen.“

Viele Tumorzellen verlagern ihren Stoffwechsel in Richtung Zuckerverbrennung, das heißt, sie gewinnen ihre Energie hauptsächlich durch den Abbau von Glukose zu Laktat. Wenn sich Laktat in der Zelle ansammelt, wird dieser Abbauweg jedoch lahmgelegt. Deshalb schleusen es die Krebszellen mit spezifischen Laktat-Transportern wieder aus der Zelle hinaus. „Wir haben nun herausgefunden, dass der Blutdrucksenker Syrosingopin die beiden wichtigsten Transporter ausschaltet und so den Export von Laktat aus der Zelle verhindert“, sagt Benjamin. „Eine hohe Laktatkonzentration in der Zelle wiederum stoppt das Recycling von NAD+.“

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Zweite Karriere für den alten Blutdrucksenker Syrosingopin

Das ehemalige Basler Unternehmen Ciba (heute BASF Schweiz AG) entwickelte Syrosingopin im Jahr 1958 zur Behandlung von Bluthochdruck. Dass Syrosingopin die beiden wichtigsten Laktat-Transporter blockiert, ist deshalb eine so wichtige Entdeckung, da es für den einen der beiden Transporter (MCT4) derzeit noch keinen geeigneten Hemmstoff gibt. Die Verwendung von Syrosingopin in der Krebstherapie könnte eine zweite Karriere für dieses alte Medikament bedeuten.

Tödliche Kombination

Das Antidiabetikum Metformin blockiert den zweiten Weg der Regeneration von NAD+. Die kombinierte Behandlung mit Syrosingopin führt deshalb zu einem kompletten Verlust der Recycling-Kapazität von NAD+. Der daraus resultierende Mangel an NAD+ bringt die Zelle letztendlich um, da sie nicht mehr genügend Energie produzieren kann. Die Hemmung von Laktat-Transportern durch Syrosingopin oder andere, ähnlich wirkende Medikamente verbessert die Anti-Krebs-Wirkung von Metformin und scheint damit ein vielversprechender Ansatz zur Krebsbekämpfung zu sein.

Originalpublikation: Don Benjamin, Dimitry Robay, Sravanth K. Hindupur, Jens Pohlmann, Marco Colombi, Mahmoud Y. El-Shemerly, Sauveur-Michel Maira, Christoph Moroni, Heidi A. Lane, and Michael N. Hall: Dual inhibition of the lactate transporters MCT1 and MCT4 is synthetic lethal with metformin due to NAD+ depletion in cancer cells. Cell Reports Volume 25, ISSUE 11, P3047-3058.e4, December 11, 2018; DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.0433

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